CH355142A

CH355142A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide

Info

Publication number: CH355142A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Julius Dr Heer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-10-03
Filing date: 1956-10-03
Publication date: 1961-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Steroide
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von 17-Oxy-17-piperidyl-stero- iden.

Diese in 17-Stellung neuartig substituierten Steroide gehören insbesondere der Androstan-oder Testanreihe an, wobei es sich auch um Homo-und/oder Norverbindungen und beliebig ungesättigte Verbindungen dieser Reihen handeln kann, wie z. B. entsprechend
17substituierte Oestrane.

Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein, z. B. besonders im Steroidteil durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppen oder Halogenatome und/oder gegebenenfalls am Piperidylstickstoffatom durch Alkyl, Acyl oder Aralkylreste. Eine funktionell abgewandelte Oxygruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäure, Thioncarbonsäure, Thiolcarbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Oxygruppe.

Als Säuren seien beispielsweise genannt : Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, ValeriansÏuren, TrimethylessigsÏure, Diäthylessigsäure, CapronsÏuren, Oenanthsäuren, CaprinsÏuren, PalmitmsÏure, Crotonsäure, Undecan- säure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, MaleinsÏure, MilchsÏure, Carbamin- säuren, p-Cyclopentyl-propionsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Furan-2-car- bonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäu- ren. Auch die Oxygruppe in 17-Stellung kann frei oder funktionell abgewandelt, z.

B. mit einer der oben genannten Säuren verestert sein. Eine funktionell ab gewandelte Oxogruppe ist besonders eine ketalisierte Oxogruppe, z. B. die Athylendioxygruppe.

N-Substituenten sind besonders niedere Alkylreste oder die Acylreste niederer Fettsäuren, Benzoe säuren oder einfacher Arylfettsäuren, insbesondere der Methyl oder Acetylrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie Herz-wirk- sam und können demgemäss als Arzneimittel Verwendung finden. Gleichzeitig stellen sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da¯ 17-Oxo-steroide, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutze weiterer in der Aus gangsverbindung vorhandener freier Oxogruppen, mit Pyridyl-metall-Verbindungen umsetzt, die erhaltenen 17-Oxy-17-pyridyl-steroi, de mit Pyridinring reduzie- renden Mitteln behandelt und erhaltene 17-Oxy-17 piperidyl-steroide in ihre Salze überführt.

Die verfahrensgemässe Umsetzung mit der Pyridyl- Metall-Verbindung, besonders Pyridyl- (2)-lithium kann in üblicher Weise, z. B. in einem Verdünnungs- mittel vorgenommen werden, und das Reaktionsgemisch wie üblich, z. B. in saurem Medium aufgearbeitet werden. Sind im Molekül Acyloxygruppen vorhanden, so werden diese dabei zu freien Oxygruppen gespalten. Sofern weitere freie Oxogruppen in der Ausgangsverbindlung vorhanden sind, müssen diese vor der Umsetzung mit der Pyridyl-Metall-Ver- bindung durch Überführung in ein Ketal-oder Enolderivat geschützt werden.

Als den Pyridinring reduzierendes Mittel ist in erster Linie Wasserstoff in Gegenwart eines Kataly- sators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, oder auch Nickel oder Kupferchromit zu nennen, sowie naszierender Wasserstoff, wie er z. B. durch Behandlung von Natrium mit einem Alkohol, z. B. Butanol, entsteht. Handelt es sich bei der einer solchen Reduktion unterworfenen Verbindung um ein quaternäres Ammonium-wie Alkylammoniumderi- vat, so wird eine tertiäre Piperidylverbindung erhalten. In einer durch einen Benzylrest quaternisierten Verbindung wird dieser jedoch abgespalten. Je nach der Wahl der Reduktionsbedingungen werden im Steroidmolekül vorhandene Doppelbindungen abgesättigt.

Die gewünschtenfalls auszuführende Veresterung im Steroid-rest wird in üblicher Weise, gegebenen- falls unter Schutz anderer, nicht zur Umsetzung be stimmter Gruppen durchgeführt.

Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze umwandeln, während man aus letzteren in an sich bekannter Weise die Basen freisetzen kann.

Als Salze kommen solche anorganischer oder organischer Säuren in Betracht wie z. B. der Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, PhosphorsÏure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, PropionsÏure, OxalsÏure, Malonsäure, Bernsteinsäure, ¯pfelsÏure, MethansulfonsÏure, ¯thansulfonsÏure, OxyÏthansulfonsÏure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekann't oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung, bereitet aus 6, 4 g Lithium unter 200 ml Ather, 74 g Brombenzol in 200 ml Ather und 74 g Brompyridin in 200ml Benzol, lässt man innert 60 Min. bei -30 bis -40¯ eine Lösung von 33 g zf5-3-Acetoxy-androsten-17-on in 200ml Benzol zufliessen. Nach beendeter Reaktion fügt man 2-n. Salzsäure und gegebenenfalls zur vollständigen Lösung Methanol zu, und fällt die Base aus der wässrigen Lösung mit wässrigem Ammoniak. Die so erhaltene Rohbase wird in einer Lösung von 200 ml Ather und 50 ml Isopropyläther aufgenommen, worauf nach einigem Stehen Kristalle anfallen.

Das so erhaltene ?5-3 I 7fl-Dihydroxy-I 7a-pyridyl- (2')-and- rosten schmilzt aus Aceton-Methanol umkristalli- siert bei 199 bis 201 , [a] 23D = -53¯ ¯ 4 (c = 0, 97 in Chloroform).

Die übliche Acetylierung in Pyridin-Acetanhydrid bei 24 liefert das 3-Mono-acetyl-derivat vom F. = 146 bis 147 .

Das 3, 17-Di-acetyl-derivat erhält man, indem eine Lösung von 400mg ?5 -3¯, 17¯ -Dihydroxy-17&alpha;- pyridyl-(2')-androsten in 10 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid 10 Stunden im Bad von 150 erhitzt werden. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein Rohprodukt, aus dem man durch fraktionierte Kristalli- sation neben etwas 3-Acetat ?5-3¯,17¯-Diacetoxy 17&alpha;-pyridyl-(2')-androsten vom F. = 204 bis 206¯ erhÏlt, H==-8 4 (c = 0, 961 in Alkohol).

Eine Lösung von 3, 67g ?5-3¯, 178-Dihydroxy 17&alpha;-pyridyl-(2')-androsten in 72 ml Eisessig wird in Gegenwart von 300 mg Platinkatalysator bei 50¯ unter Wasserstoff gesch ttelt. Innert 2 Stunden wird die für 4Mol berechnete Menge (927 cm3) Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Filtrieren und Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man den R ckstand mit Wasser und anschliessend'die klare Lösung mit verdünntem wässrigem Ammoniak. Die anfallende Rohbase wird aus Aceton umkristallisiert, wobei das 3¯,17¯-Dihydroxy-17&alpha;-piperidyl-(2')-androstan in Na- deln vom F. = 192 bis 194 erhalten wird.

Sein mittels alkoholischer Salzsäure hergestelltes Hydrochlorid kristallisiert aus Essigester in schönen Nadeln vom F. = über 260¯.

5 g 3¯,17¯-Dihydroxy-17&alpha;-piperidyl-(2')-androstan werden in 20 ml Pyridin mit 10ml Acetanhydrid acetyliert. Das erhaltene N-Acetvl-3¯-acetoxy-17¯ hydroxy-17&alpha;-piperidyl-(2')-androstan schmilzt, aus Methanol kristallisiert, bei 220 bis 223¯; [&alpha;]23D = + 6 + 4 (c = 1, 139 in Chloroform).

Wenn man diese Diacetylverbindlung mit Kaliumhydroxyd in Methanol Wasser verseift, erhält man N-Acetyl 17/ ?- dihydroxy-17a-piperidvit- (2') androstan, Smp. 205 ('.

Wenn man 3.17/?-Dihydroxy-17a-piperidyl-(2Q- androstan mit einer Lösung von Formaldehyd und Ameisensäure behandelt und die Rohbase in das Hydrochlorid überführt, so erhÏlt man das Hydrochlorid des N-Methyl-3¯,17¯-dihydroxy-17&alpha;-piperidyl- (2')-androstans, aus Methanol-Essigester in Nadeln vom F. = über 260 kristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclisch substituierter Steroide, dadurch gekennzeichnet, dass man 17-Oxo-steroide mit Pyridyl-Metall-Verbinddun- gen umsetzt, die erhaltenen 17-Oxy-17-pyridyl-steroide mit Pyridinring reduzierenden Mitteln behandelt und erhaltene 17-Oxy-17-piperidyl-steroide in ihre Salze überführt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man weitere, in der Ausgangsver- bindung vorhandene, freie Oxogruppen vorüber- gehend schützt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dassman : erhaltene 17-Oxy-17-piperidylsteroide verestert.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter-ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Pyridyl-(2)-lithium umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Pyridinring reduzierende Verbindung katalytisch angeregten Wasserstoff verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff 3-Acetoxy-17-oxo-androsten verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff den 3-Athyl-enoläther des An- drosten-3, 17-dions verwendet.