CH353355A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer Steroide    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von Salzen von Steroiden, die in     21-Stel-          lung    eine veresterte     Oxygruppe    und in     20-Stellung     eine     Oxygruppe    und einen gegebenenfalls substituier  ten     Piperidylrest    besitzen.  



  Diese neuartig substituierten Steroide gehören  der     Allopregnan-    oder     Pregnanreihe        an,    wobei es  sich auch um Homo- und/oder     Nor-Verbindungen     und beliebig ungesättigte Verbindungen dieser  Reihen handeln kann, wie z. B. Verbindungen, die  ausgehend vom     Kohlenstoffatom    5 eine Doppelbin  dung aufweisen.  



  Die neuen Verbindungen können beliebig substi  tuiert sein, z. B.     besonders    im Steroidteil, durch  freie oder funktionell abgewandelte     Oxy-    oder     Oxo-          gruppen    oder Halogenatome und/oder gegebenen  falls am     Piperidylstickstoffatom    durch     Alkyl-,        Acyl-          oder        Aralkylreste.    Eine funktionell abgewandelte       Oxygruppe    ist insbesondere eine     mit    einer     aliphati-          sehen,        alicyclischen,

          araliphatischen,    aromatischen  oder     heterocyclischen        Carbonsäure,        Thioncarbon-          säure,        Thiolcarbonsäure    oder     Sulfonsäure        veresterte          Oxygruppe.    Als Säuren seien beispielsweise genannt:

    Essigsäure, Chloressigsäure,     Trifluoressigsäure,        Pro-          pionsäure,    Buttersäuren,     Valeriansäuren,        Trimethyl-          essigsäure,        DiäthyIessigsäure,        Capronsäuren,        Önanth-          säuren,        Caprinsäuren,        Palmitinsäure,        Crotonsäure,          Undecansäure,        Undecylen.saure,        Oxalsäure,    Bern  steinsäure,

       Pimelinsäure,        Maleinsäure,        Milchsäure,          Carbaminsäuren,        ss-Cyclopentylpropionsäure,        Benzoe-          säure,        Phenylessigsäure,        Cyclohexylessigsäure,        Fu-          ran-2-carbonsäure,

          Methansulfonsäure    und     Toluol-          sulfonsäuren.    Auch die     Oxygruppen    in 20- und     21-          Stellung    können frei oder funktionell abgewandelt,  z. B. mit den oben genannten Säuren verestert sein.  



       N-Substituenten    sind besonders niedere     Alkyl-          reste    oder die     Acylreste    niederer Fettsäuren, Benzoe-    Säuren oder einfacher     Arylfettsäuren,    insbesondere  der     Methyl-    oder     Acetylrest.     



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle  pharmakologische Eigenschaften. So sind sie Herz  wirksam und     können    demgemäss als Arzneimittel  Verwendung finden. Gleichzeitig stellen sie wertvolle  Zwischenprodukte für die Herstellung von Arznei  mitteln dar.  



  Besonders wertvoll sind     Pregnan    und     Allo-          pregnanverbindungen    der angegebenen     Art,    die in       3-Stellung    eine freie oder funktionell abgewandelte       Oxy-    oder     Oxogruppe    aufweisen und im Ring A ge  sättigt sind oder ausgehend vom     Kohlenstoffatom    5  eine Doppelbindung aufweisen. Der     Piperidylrest    ist  dabei vorzugsweise     in        2-Stellung    mit dem Steroid  gerüst verknüpft.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man entsprechende     20-Oxy-          steroide        mit    einer freien oder     veresterten        Oxygruppe     in     21-Stellung,    gegebenenfalls unter vorübergehen  dem Schutze weiterer in der Ausgangsverbindung  vorhandener freier     Oxogruppen,    mit     Pyridyl-metall-          Verbindungen    zu den entsprechenden     20-Oxy-20-          pyridyl-steroiden    umsetzt,

   eine in     21-Stellung    vor  handene freie     Hydroxylgruppe    verestert, die so er  haltenen     21-Acyloxy-20-oxo-20-pyridyl-steroide    mit       Pyridinring    reduzierenden     Mitteln    behandelt und die  erhaltenen 21     Acyloxy-20-oxy-20-piperid'yl-steroide     in ihre Salze überführt.  



  Die verfahrensgemässe Umsetzung     mit    der     Pyri-          dyl-Metallverbindung,    besonders     Pyridyl-(2)-lithium     kann in üblicher Weise, z. B.     in    einem     inerten    Ver  dünnungsmittel, vorgenommen, und das Reaktions  gemisch wie üblich, z. B. in saurem Medium, auf  gearbeitet werden. Sind im Molekül     Acyloxygruppen     vorhanden, so werden diese dabei zu     freien.        Oxy-          gruppen    gespalten.

   Sofern weitere freie     Oxo-gruppen         in der Ausgangsverbindung vorhanden sind, müssen  diese von der     Umsetzung    mit der     Pyridyl-Metall-          Verbindung    durch     Überführung        in    ein     Ketal-    oder       Enol-Derivat    geschützt werden.  



  Als den     Pyridinring    reduzierendes Mittel ist in  erster Linie Wasserstoff in Gegenwart eines     Kata-          lysators,    vorzugsweise eines     Edelmetallkatalysators,     wie Platin, oder auch Nickel oder     Kupferchromit    zu  nennen, sowie     naszierender    Wasserstoff, wie er z. B.  durch Behandlung von Natrium mit einem Alkohol,  z. B.     Butanol    oder     Lithium    mit flüssigem Ammo  niak, entsteht.

   Handelt es sich bei der einer solchen  Reduktion unterworfenen Verbindung um ein     qua-          ternäres    Ammonium-, wie     Alkylammonium-derivat,     so wird eine tertiäre     Piperidylverbindung    erhalten.  In einer durch einen     Benzylrest        quaternisierten    Ver  bindung wird dieser jedoch abgespalten. Je nach  der Wahl der Reduktionsbedingungen werden im  Steroidmolekül vorhandene Doppelbindungen ab  gesättigt.  



  Die     gewünschtenfalls    auszuführende     Verseifung     von in den Endstoffen vorhandenen     Acyloxygruppen     wird in an sich bekannter Weise     ausgeführt.     



  Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise  in ihre Salze umwandeln, während man aus letzteren  in an sich bekannter Weise     die    Basen freisetzen  kann. Als Salze kommen solche anorganischer oder  organischer Säuren in Betracht, wie z. B. der Halo  genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,  Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,       Propionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernstein  säure,     Äpfelsäure,        Methansulfonsäure,        Äthansulfon-          säure,        Oxyäthansulfonsäure,

      Benzol- oder     Toluol-          sulfonsäure.     



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können  nach an sich bekannten     Verfahren    gewonnen werden.  Im folgenden     Beispiel    sind die Temperaturen  in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer     Pyridyl-LithiumLösung    aus 2,1g     Li-          thium,    200 ml Äther, 24 g Brombenzol und 24 g       2-Brompyridin    in 100     ml        Benzol    gibt man innert  30 Minuten bei -30 bis -40  eine Lösung von  10,4 g     d5-3ss,21        Diacetoxy-pregnen-20-on    und rührt       anschliessend    3 Stunden bei -40  weiter. Nach  Zugabe von 2n Salzsäure und gegebenenfalls zwecks  Lösung Methanol fällt man die Base aus der sauren  Lösung mit     wässrigem    Ammoniak.

   Das so erhaltene       45-3ss,20,21-        Trihydroxy    - 20 -     pyridyl    - (2') -     pregnen     wird mittels 50 ml     Pyridin    und 15 ml     Acetanhydrid     in üblicher Weise     acetyliert,    wobei das     d5-3ss,21-          Diacetoxy-20-hydroxy-20-pyridyl-(2')-pregnen    ent-    steht. Aus Methanol     kristallisiert    es in Blättchen vom  F. =     l59-160 ;        [ ]D    = -46  - 4  (c = 0,888  in Chloroform).  



  4,95 g     45-3ss,21-Diacetoxy-20-hydroxy-20-pyri-          dyl-(2')-pregnen    werden in 80 ml Eisessig in Gegen  wart von 300 mg     Platinoxyd        hydriert.    Nach der  Aufnahme von 900 ml Wasserstoff     filtriert    man vom  Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein  und     isoliert    durch Zugabe von     wässrigem    Ammoniak       3ss,21-Diacetoxy-        20-.        hydroxy-20-piperidyl-(2')-allo-          pregnan.    Die Base wird direkt in das     Hydrochlorid     übergeführt; F. = über 260 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer gesättigter oder ungesättigter Pregnane und Allopregnane sowie ge sättigter oder ungesättigter Homo- und/oder Nor- pregnane und -allopregnane, die in 20-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Piperidyl- und eine Hydroxylgruppe und in 21-Stellung eine Acyloxy- gruppe aufweisen in Form ihrer Salze, dadurch ge kennzeichnet,

   dass man entsprechende 20-Oxo- steroide mit einer freien oder veresterten Oxygruppe in 21-Stellung mit Pyridyl-metall-Verbindungen zu den entsprechenden 20-Oxy-20-pyridyl-steroiden umsetzt, eine in 21-Stellung vorhandene freie Hy- droxylgruppe verestert,

   die so erhaltenen 21-Acyl- oxy-20-oxy-20-pyridyl-steroide mit Pyridinring re duzierenden Mitteln behandelt und die erhaltenen 21-Acyloxy-20-oxy-20-piperidyl-steroide in ihre Salze überführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man weitere in der Ausgangs verbindung vorhandene freie Oxogruppen vorüber gehend schützt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 21-Acyloxy-20 oxy-20-piperidyl-steroiden veresterte Oxygruppen in Freiheit setzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Pyridyl-(2)-lithium um setzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Pyridinring reduzierende Verbindung katalytisch angeregten Wasserstoff verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das 3,21-Diacetoxy-20-oxo- pregnen-5 verwendet.