CH356454A

CH356454A - Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines

Info

Publication number: CH356454A
Authority: CH
Inventors: Michel Jacob Robert; Georges Robert Jacques
Original assignee: Rhone Poulenc Chemicals
Priority date: 1955-11-15
Filing date: 1956-11-09
Publication date: 1961-08-31

Description


  Procédé de préparation de nouvelles     phénothiazines       La     présente    invention a pour objet un procédé  de préparation de nouvelles     phénothiazines    de for  mule  
EMI0001.0004     
    dans lesquelles X représente un atome de soufre ou  un groupe     -S0-    ou     -SO@-,    Y     représente    un atome  d'hydrogène ou un     radical        alcoyle    de 1 à 5 atomes  de     carbone,    Y'     représente    un radical alcoyle de 1  à 5 atomes de     carbone,

      B représente un radical       hydrocarboné    aliphatique de 2 à 5 atomes de car  bone, à chaîne droite ou     ramifiée,    tel que, par exem  ple,     éthylène,    propylène,     isobutylène,        triméthylène,          tétraméthylène,    et B' représente un radical     hydro-          carboné    aliphatique de 2 à 6 atomes     de    carbone, à  chaîne droite ou     ramifiée.     



       Le        procédé    selon l'invention est caractérisé en  ce que l'on     alcoyle    le groupe     amino    d'un composé de       formule     
EMI0001.0028     
    dans     laquelle        Yl        représente    un atome d'hydrogène  ou un     radical        alcoyle    de 1 à 5 atomes de carbone,

    ou au     moins    l'un     des    groupes     amino    d'un composé  de formule  
EMI0001.0037     
    dans     laquelle    les     restes        Yi    et     Yi        représentent    cha  cun un atome d'hydrogène ou un radical     alcoyle    de  1 à 5 atomes de carbone, l'un au     moins        desdits    res  tes étant un atome d'hydrogène,

   en     faisant        réagir     ledit composé avec un aldéhyde     .aliphatique    saturé  de 1 à 5     atomes    de carbone et un agent de réduction.  



       Lorsque    X     dans.    la formule du composé de     départ     représente un atome de     soufre,    on peut traiter la       phénothiazine    obtenue     par    un agent oxydant,     afin    de  transformer l'atome de     soufre    en groupe     -S0-    ou       -SO2-    .  



       Certaines    des     phénothiazines        obtenues    par le  procédé selon     l'invention,        qui    possèdent des     chaînes          ramifiées    telles que    
EMI0002.0001     
    peuvent exister sous forme     racémique    ou     optique-          ment        active.    Les     isomères        optiquement    actifs peu  vent être     obtenus    en     partant    de     matières    premières  elles-mêmes  <RTI  

   ID="0002.0011">   optiquement        actives,    ou à partir des       racémiques        correspondants    par résolution optique.  



  Les     phénothiazines        obtenues    par le     procédé    selon  l'invention possèdent des propriétés     pharmacodyna-          miques    précieuses, les unes, en particulier celles dont  le reste  
EMI0002.0020     
         i    sont des     antihistaminiques    puissants, les autres,

   et  en     particulier        celles    dont le reste  
EMI0002.0025     
    sont des     potentialisateurs    de     narcose    et des     décon-          necteurs    du système nerveux végétatif très     actifs    et       supérieurs    aux produits du même type déjà     existants.     Les     phénothiazines        comportant    deux restes  
EMI0002.0035     
    sont plus     particulièrement    intéressantes comme spas  molytiques et anesthésiques locaux. D'autres sont  également antiémétiques, spasmolytiques ou hypo  tenseurs.

    



  Pour l'usage pharmaceutique, les     phénothiazines          obtenues    par le     procédé        selon        l'invention    sont     utili-          sées    sous     forme    de     sels        thérapeutiquement        accepta-          bles,    tels que:

       chlorhydrate,    phosphate, nitrate, sul  fate,     maléate,        fumarate,    citrate, tartrate,     oxalate,          méthanesulfonate,        éthanedisulfonate    ou de composés       d'ammonium    quaternaire     thérapeutiquement    accep  tables, tels que     chloro-,        bromo-    ou     iodométhylate    ou       -éthylate,

          chloro-    ou     bromobenzylate    ou     -allylate.       Dans les     exemples        qui    suivent, les points de  fusion, sauf     indication    contraire, ont été déterminés  au     banc        Kofler.     



       Les    exemples ci-après illustrent le procédé selon  l'invention  <I>Exemple 1</I>  On     dissout    0,80 g de     cyano-3-(méthylamino-3'-          méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine    base,     libérée    à  partir du     maléate    correspondant dans 30     cm3    de  méthanol avec 3     em3    d'acide chlorhydrique aqueux  normal,

   5     cm3        d'une        solution        aqueuse    de formol à       30        %        et        0,40        g        de        chlorure        d'aluminium        cristallisé.     On ajoute 0,10 g de     catalyseur    au platine selon  Adams et agite à température ordinaire sous une  faible surpression d'hydrogène.

   Quand la quantité  théorique d'hydrogène a été     absorbée,    on     filtre    le  catalyseur, évapore le solvant,     reprend    par de l'eau.  La solution     aqueuse    est     ensuite        alcalinisée,    on extrait  à l'éther et sèche la solution éthérée.

   Par évaporation  de l'éther, il reste 0,8 g d'un résidu     huileux    qui  donne en solution     éthanolique    avec de l'acide maléi  que 0,65 g d'un     maléate        présentant    les     caractéristi-          ques    suivantes<B>:

  </B>     P.F.    =     200-204 .    La     base        cyano-3-          (diméthylamino    - 3' -     méthyl    -     2'-        propyl    -     l')-10-phéno-          thiazine    libérée à partir de     ce        maléate    est résineuse ;

         elle        présente        le        pouvoir        rotatoire        suivant:        [a]        D        =          +        16         (c        =        41%,        chloroforme).     



  Le     maléate    de la     phénothiazine    de départ peut  être     préparé        comme    suit  On dissout 41 g de     cyano-3-(N-formyl-N-méthyl-          amino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine        opti-          quement    active dans     410cm3    de méthanol. On ajoute  82     cm3    d'acide chlorhydrique 4 N et chauffe     pendant     5 heures à reflux. On évapore ensuite le méthanol et       dilue    avec 200     cm3    d'eau.

   On extrait à l'éther puis       alcalinise    la solution aqueuse restante avec un     excès     de carbonate de     potassium.    Il     se    sépare une huile  qu'on extrait à l'éther.

   Par évaporation de l'éther, il  reste 11,5 g d'une huile     foncée    qu'on     purifie    par pas  sage sur colonne     d'alumine    en solution benzénique  puis cristallisation du     maléate    dans l'acétate d'éthyle  on     obtient    ainsi le     maléate    de     cyano-3-(méthylamino-          3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine    qui     présente     les     caractéristiques    suivantes:     P.F.    =l70  [10]D =  -12,70 (c = 1,2 0/0 ;     chloroforme).     



  La     cyano-3-(N-formyl-N-méthylamino-3'-méthyl-          2'-propyl-l')-10-phénothiazine        optiquement        active    est  obtenue par condensation sur la     cyano-3-phénothi-          azine    sodée dans le xylène à     reflux    du     N-formyl-N-          méthylamino-3-méthyl-2-chloro-l-propane    de     P.E.23     = 141-143.

   Cet     amide    halogéné est obtenu par  action du chlorure de     thionyle,    au     sein    du chloro  forme, en présence de     pyridine    anhydre, sur le     N-          formyl-N-méthylamino-3-méthyl-2-propanol-1    de       P.E.o,O    = 124-127 .     L'amide-alcool    est obtenu par  action du     formamide    à reflux sur le     méthyl-          amino-3-méthyl-2-propanol    de     P.E.1g    = 80-890     [10]D          =-3,50        (substance    pure).

   Cet     amino-alcool        enfin         est obtenu par     réduction    à l'hydrure de     lithium-          aluminium    du     monométhylamino-3-méthyl-2    pro  pianate de benzyle qui présente un pouvoir  rotatoire [a]20 = + 18,40 (c = 5 0/0,     CHC13).    L'es  ter     optiquement        actif    est obtenu par     résolution     du produit     racémique    à l'aide d'acide     camphosulfo-          nique    (acide de     Reyçhler)

  .    Le produit     racémique        est     obtenu     par        transestérification        die    l'ester méthylique  connu.  



  <I>Exemple 2</I>  En opérant comme dans l'exemple précédent,  mais au départ de     maléate    de     cyano-3-(méthylamino-          3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine,    on     obtient     la     cyano-    3 -     (diméthylamino    -     3'-méthyl-2'-propyl-l')-          10-phénothiazine    base lévogyre de pouvoir rotatoire  suivant     [U]   <B>D</B>       =-160        (c=4%;        chloroforme).     



  Le     maléate    de départ peut être obtenu de la  même façon que le     maléate    de     cyano-3-(méthyl-          amino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine    dé  crit à l'exemple     précédent,    mais au départ de     méthyl-          amino-3-méthyl-2-propionate    de     benzyle    lévogyre,  dans le     chloroforme.     



  Les     caractéristiques    de     ce        maléate    de cyano-3       (méthylamino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothi-          azine    de départ sont les suivantes:     P.F.:        1701,        [a]1    =       +        12         (c        =    1     %    ;     chloroforme).     



  On montre dans (exemple suivant comment les       phénothiazines    obtenues par mise en     oeuvre    du pro  cédé selon     (invention    peuvent être oxydées sur  l'atome de soufre.  



  <I>Exemple 3</I>  On chauffe à     60o,    jusqu'à dissolution     complète,     5 g de     cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-          10-phénothiazine,    obtenue de manière     analogue    aux  exemples     précédents,        dans    25     cml    d'acide     acétique     glacial;

   après     refroidissement    à     20o,    on     coule    en  15     minutes    une solution de 2,16 g d'acide     sulfurique     pur (d =1,83)     dans    25     cm3        d'acide        acétique        glacial,          puis        une        solution        de        3,

  9        cm3        d'eau        oxygénée    à     34        %     dans 6,5     cm3    d'acide     acétique    glacial, en     maintenant     la     température    vers 200 ; on chauffe ensuite à 600  pendant 16 heures.

   Après refroidissement, le liquide  réactionnel est versé sur 200 g de     glace    et la solution       obtenue    est     alcalinisée    avec 12.0     cm-'    de lessive de       soude    (d = 1,33) ; la base qui précipite est extraite  avec 200     cm3        d'acétate    d'éthyle, la base organique  est séchée sur     carbonate    de     potassium    et     concentrée     à sec; le résidu solide, qui pèse 4,5 g, est finalement       recristallisé        dans    l'éthanol.

   On obtient     ainsi    la     cyano-          3        -dioxo-9,9-(diméthylamino-3'-m6thyl-2'-propyl)-10-          phénothiazine,    poudre     cristalline    blanc crème, fon  dant à     166o.     



  A une     solution    refroidie à     101,    de<B>10 g</B> de la  même     cyano-3-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)-          10-phénothiazine    dans 100     cm3    d'acide     acétique,    on       verse    goutte à goutte une     solution    de 3,1     cm3    d'eau       oxygénée    à     34        %        et        1,

  1        cm3        d'acide        sulfurique        dans     31     cm3    d'acide     acétique.    Après une nuit d'agitation,    on ajoute 154     cm3    d'eau et 225     em3    de soude 10 N.  On extrait par 500     cm3    d'acétate     d'éthyle,    sèche la  solution obtenue sur     carbonate    de potassium et éva  pore le solvant au bain-marie.

   On     recueille    12 g de       cyano-3-oxo-9-(diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl)=     10     ghénothiazine        brute    que l'on peut     purifier    par       chromatographie    sur     alumine.    Le produit obtenu  fond vers     135,1.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formule : __ EMI0003.0144 dans lesquelles X représente un atome de soufre ou un groupe -S0- ou -S02-, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, B représente un radical hydro- carboné aliphatique de 2 à 5 atomes de carbone,

à chaîne droite ou ramifiée, et B' représente un radical hydrocarboné aliphatique de 2 à 6 atomes de car bone, à chaîne droite ou ramifiée,

caractérisé en ce que l'on alcoyle le groupe amino d'un composé de formule EMI0003.0165 dans laquelle Yl représente un atome d'hydrogène ou un. radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone,

ou au moins l'un des groupes amino d'un composé de fnrmnle EMI0003.0176 dans laquelle les restes Yl et Yl' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, l'un au moins desdits restes étant un atome d'hydrogène, en faisant réagir ledit composé avec un aldéhyde aliphatique saturé de 1 à 5 atomes de carbone et un agent de réduction.

SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que X représente un atome de soufre et en ce que l'on traite la phénothiazine obtenue par un agent oxydant, afin de transformer l'atome de soufre en groupe -S0- ou -S02- .