CH356468A - Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrofurfuryl-ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Tetrahydrofurfuryl-ammoniumverbindungen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     Tetrahydrofurfuryl-ammoniumverbindungen     mit     acetylcholinähnlicher    Wirkung, welche als     Sym-          pathicomimetika    verwendet werden können.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  dieser Verbindungen ist     dadurch        gekennzeichnet,    dass  man die     Oxogruppe    im     [(2-Methyl-3-oxo-tetrahydro-          furan-5-yl)-methyl]-trialkylammoniumhalogenid    zur       Hydroxylgruppe    reduziert.  



  Die Reduktion der     Oxogruppe    zur     Hydroxyl-          gruppe        kann    beispielsweise durch katalytische Reduk  tion mit Wasserstoff in Gegenwart eines     Nickelkata-          lysators,    z. B.     Raneynickel,    oder durch chemische Re  duktion mittels eines     Metallhydrides,    z. B.     Lithium-          aluminiumhydrid    oder     Natriumborhydrid,        erfolgen.     



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren her  stellbaren     Tetrahydrofurfuryl-ammoniumsalze    besit  zen die folgende Formel  
EMI0001.0030     
    in welcher Z eine     quaternisierte        Aminogruppe    dar  stellt. Besonders     bevorzugte    Verbindungen der obigen  Formel sind solche, in denen Z eine     Trialkylammo-          niumgruppe,    insbesondere eine     Trimethylammonium-          gruppe,    bedeutet. Die     Verfahrensendprodukte    weisen  mit Vorteil solche Anionen auf, die üblicherweise in  pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung kom  men, z. B.

   Chlor-, Brom-,     Sulfat-    oder     Phosphationen.     



  Die Verfahrensprodukte stellen zum Teil hygro  skopische Produkte dar, welche zwecks     Isolierung     oder Reinigung in die kristallisierten     Chloroaurate,            Reineckate    oder     Tetraphenylboronate        überführt    wer  den können. Aus diesen kristallisierten     Salzen    kann  man die gewünschten pharmazeutisch     verwendbaren          Salze    durch     Behandeln    mit den entsprechenden Säu  ren gewinnen.  



  Da die Moleküle der     Verfahrensendprodukte    drei  asymmetrische     Kohlenstoffatome    enthalten, gibt es  acht     stereoisomere    Formen derselben. In den nach  dem erfindungsgemässen Verfahren     erhältlichen    Re  aktionsprodukten kommen mehrere solche Formen  vor. Sie können     voneinander    in üblicher Weise, z. B.  durch fraktionierte     Kristallisation,    getrennt werden.  Es ist festgestellt worden, dass eine dieser     stereoiso-          meren    Formen mit dem wirksamen     Prinzip    des Flie  genpilzes, dem     Muscarin,    identisch ist.  



  <I>Beispiel</I>  Man löst 2 g     2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-          carbonsäure-methylester    in 4     cms        Orthoameisensäure-          methylester    und     versetzt    die Lösung mit 2 Tropfen  konzentrierter Schwefelsäure.     Allmählich    tritt leichte  Erwärmung ein. . Nach 2stündigem Stehen bei     Zim-          mertemperatur    wird das Gemisch mit einer gesättig  ten     Natriumbicarbonatlösung    neutralisiert und das  entstandene     Ketal    mit Äther extrahiert.

   Der ätherische  Auszug wird verdampft und der Rückstand im Hoch  vakuum destilliert. Der gewonnene     2-Methyl-3,3-di-          methoxy    -     tetrahydrofuran    - 5 -     carbonsäuremethylester     stellt     ein    farbloses und fast     geruchloses    Öl vom Siede  punkt 121 /1 mm dar. Ausbeute: 85 %.  



  2 g     2-Methyl-3,3-dimethoxy-tetrahydrofuran-5-          carbonsäuremethylester    werden im Bombenrohr     mit     10     cm3    33     0/aiger        alkoholischer    Lösung von     Dimethyl-          amin        während    12 Stunden auf 120  erhitzt. Das Lö  sungsmittel wird dann     abdestilliert    und das leicht gelb-           lich    gefärbte Reaktionsprodukt im Hochvakuum de  stilliert.

   Das so gewonnene     2-Methyl-3,3-dimethoxy-          5-dimethylaminocarbonyl-tetrahydrofuran    siedet bei  1400/0,01     mm.     



  8 g     2-Methyl    - 3,3 -     dimethoxy    - 5 -     dimethylamino-          carbonyl-tetrahydrofuran    werden in 250     cm3    absolu  tem Äther mittels 4 g     Lithiumaluminiumhydrid    redu  ziert. Nach     2stündigem    Erwärmen unter     Rückfluss     wird das Reaktionsgemisch mit     Salzsäure    versetzt und  die Ätherschicht nach dem Abtrennen     nochmals    mit  verdünnter     Salzsäure    extrahiert.

   Man lässt die ver  einigten     wässrigen    Lösungen zwecks     Verseifung    des       Dimethylketals    noch eine Stunde bei Raumtempera  tur stehen,     versetzt    sie     dann    mit     konzentrierter    Kali  lauge bis zur stark     alkalischen    Reaktion, sättigt mit       Kochsalz    und extrahiert erschöpfend mit Äther aus.  Nach     Abdestillieren    des     Äthers    wird das zurückblei  bende braune<B>öl</B> im Hochvakuum destilliert.

   Man ge  winnt so das     2-Methyl-3-oxo-5-dimethylaminomethyl-          tetrahydrofuran    vom Siedepunkt 90 /0,01 mm. Das       Destillat    wird in der fünffachen Menge Äther mit dem  gleichen Volumen     Methyljodid    versetzt, worauf das       [(2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)-methyl]-trime-          thylammoniumjodid    auskristallisiert.

   Dieses     Jodid    bil  det aus Aceton Prismen vom     Schmelzpunkt    140 , das         Tetraphenylboronat    aus     Aceton/Methanol    Kristalle  vom Schmelzpunkt 181 . 0,13 g dieses     Ammonium-          jodides    werden in 3     cm3        Isopropanol    gelöst und mit  einer Lösung von 0,1g     Natriumborhydrid    in 3     cm3          Isopropanol    während 12 Stunden stehengelassen.

    Nach Ansäuern mit Essigsäure wird das Lösungsmit  tel abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und  mit einer Lösung von 0,2 g     Tetraphenylbornatrium     in 3     cm3    Wasser     versetzt,    wobei das     [(2-Methyl-3-          hydroxy-tetrahydrofuran-    5     -yl)-methyl]-trimethylam-          monium-tetraphenylboronat    ausfällt, das nach Umkri  stallisation aus     Aceton/Methanol    Kristallnadeln vom  Schmelzpunkt 170  bildet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrofurfu- ryl-ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxogruppe im [(2-Methyl-3-oxo-tetra- hydrofuran-5-yl) -methyl]-trialkylammoniumhalogenid zur Hydroxylgruppe reduziert. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion chemisch mittels eines Metallhydrides, z. B. Natriumborhydrid, erfolgt.