CH357393A

CH357393A - Verfahren zur Herstellung von Adermin (Vitamin B6)

Info

Publication number: CH357393A
Authority: CH
Inventors: Obias Huisman Henderikus
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1956-04-07
Filing date: 1957-04-05
Publication date: 1961-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Adermin (Vitamin B6) Es ist bekannt, Adermin durch Reduktion von 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarbalkoxy-pyridin oder der entsprechenden 3-Benzyloxy-Abkömmlinge mit tels Lithium-Aluminiumhydrid und nötigenfalls durch Abtrennung der Benzylgruppe mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators oder durch Behand lung mit einer Halogen-Wasserstoffsäure (ausgenom men Fluorwasserstoffsäure)

herzustellen.

Es ist nun gefunden worden, dass die Reduktion statt mittels Lithium-Aluminiumhydrid auch mittels Dialkyl-Aluminiumhydriden durchgeführt werden kann. Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Adermin, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Ver bindung der Formel
EMI0001.0018
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder einen Benzylrest und R. und R3 je einen Alkylrest bezeichnen, mit einem Dialkylaluminiumhydrid redu ziert,

vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lö sungsmittels, und sodann, falls R1 einen Benzylrest bezeichnet, diesen abspaltet, z. B. mittels Halogen wasserstoffsäure, ausgenommen Fluorwasserstoffsäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators.

Als Acylreste kommen z. B. Essigsäure-, Propion- säure- oder Benzoesäurereste in Betracht. Die Grup pen R? und R3 sind vorzugsweise Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl- oder Äthyl- gruppe. Wenn die Reaktion in einem Lösungsmittel stattfindet, so kommen dazu in Betracht: n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Petroläther. Auch Äther sind anwendbar, z.

B. aliphatische Äther wie z. B. Dimethyl- oder Diäthyläther, weiter auch Di- oxan oder Tetrahydrofuran. Von den Dialkylalumi- niumhydriden kommen z. B. Diäthyl- und Diisobutyl- aluminiumhydrid in Betracht.

Für die Reduktion der Gruppen COOR9 und COOR3 in die entsprechende Alkoholgruppe sind insgesamt vier Äquivalente des Dialkylaluminiums erforderlich. Wenn R1 ein Wasser stoffatom bezeichnet, muss ein fünftes Äquivalent des Hydrids vorhanden sein. Bezeichnet R1 einen Acyl- rest, so müssen insgesamt 6 Aquivalente eines Re duktionsmittels verwendet werden. Es sei noch be merkt, dass die Reduktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -50 und +50 C durchge führt wird.

Ausführungsbeispiel I Unter Feuchtigkeitsabschluss und einer Stickstoff atmosphäre wird, während dauernd gerührt wird, eine auf etwa 0 C abgekühlte Lösung von 2,35 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-hydroxy-4,5-dicarbäthoxy-pyridin in 35 em3 wasserfreiem Diäthyläther einer auch auf etwa 0 C abgekühlten Lösung von 8,5 g (etwa 0,06 Mol) Düsobutyl-aluminiumhydrid in n-Hexan tropfenweise zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden ist, wird das Rühren noch während einer Stunde bei höherer Temperatur (etwa 30 bis 35 ) fortgesetzt.

Darauf wird das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt und vor sichtig durch Zutropfen von feuchtem Diäthyläther und darauf Wasser zersetzt. Nach Abfiltrierung wird der Diäthyläther und das Hexan im Vakuum entfernt. Die verbleibende, wässerige Lösung wird mit Kohlen dioxyd gesättigt und der entstandene Niederschlag fil triert und im Vakuum trockengedampft. Das Resi- duum wird einige Male mit jeweils 75 cms absolutem Äthanol extrahiert.

Nach Filtrierung wird das Resi- duum mit trockenem Salzsäuregas gesättigt und im Vakuum auf etwa 10 cms eingedampft, wobei das Adermin-Hydrochlorid sich in Form einer festen Kristallnasse ausscheidet. Man erhält 1,88 g (d. h. etwa 920/0). Schmelzpunkt von 203 bis 205 C (unter Zersetzung).

Nach Umkristallisierung aus Äthanol schmilzt das Adermin-Hydrochlorid bei 207 bis 208 C (unter Zersetzung).

Ausführungsbeispiel 11 Unter Feuchtigkeitsabschluss und einer Stickstoff atmosphäre wird, während dauernd gerührt wird, eine auf etwa 0 C abgekühlte Lösung von 2,95 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-acetoxy-4,5-dicarbäthoxy-pyridin in 40 cm3 wasserfreiem Äther tropfenweise einer auch auf etwa 0 C abgekühlten Lösung von 6,0 g (etwa 0,07 Mol) Diäthyl-aluminiumhydrid in Cyclohexan zugesetzt.

Nachdem alles zugesetzt worden ist, wird das Rühren noch während einer Stunde bei höherer Temperatur (etwa 30 bis 35 ) fortgesetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel I zersetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,74 g (etwa 85% Adermin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205 (unter Zersetzung).

Nach Umkristallisie- rung aus Äthanol schmilzt das Adermin-Hydrochlorid bei 207 bis 208 C (unter Zersetzung).

Ausführungsbeispiel 111 Unter Feuchtigkeitsabschluss und einer Stickstoff atmosphäre wird, während dauernd gerührt wird, eine auf etwa 0 C abgekühlte Lösung von 3,43 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-benzyloxy-4,5-dicarbäthoxy-pyridin in 35 cm3 wasserfreiem Äther tropfenweise einer auch auf 0 C abgekühlten Lösung von 7,1 g (0,05 Mol) Diisobutyl-aluminiumhydrid in Petroläther zugesetzt. Nachdem alles zugesetzt worden ist, wird das Rühren noch während einer Stunde bei höherer Temperatur (30 bis 35 ) fortgesetzt.

Darauf wird das Reaktions gemisch auf 0 C abgekühlt und vorsichtig durch Zutropfen von feuchtem Äther und darauf von 2n- Schwefelsäure zersetzt. Die saure Wasserschicht wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Nach Trocknen über Na triumsulfat wird der ätherische Extrakt trockenge dampft und das Residuum wird aus Benzol umkri- stallisiert, wobei 2,25 g (etwa 87%) 2-Methyl-3-ben- zyloxy-4,5-dihydromethyl-pyridin mit einem Schmelz- punkt von 117 bis 120 C erhalten wird.

1 g dieser Benzyloxyverbindung wird aufgenom men in 100 ml Äthanol, worin 0,05 g Platinoxyd (nach Adams) vorhydriert worden sind. Dieses Ge misch wird hydriert bei Zimmertemperatur und 1,1 at. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird mittels Salz säure das Aderminhydrochlorid aus dem Filtrat kri- stallisiert in einer Ausbeute von 0,75 g (90 0/0).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Adermin, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0002.0067 in welcher R1 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder einen Benzylrest und R2 und R3 je einen Alkylrest bezeichnen, mit einem Dialkyl-aluminiumhydrid re duziert wird, und sodann, falls R1 einen Benzylrest bezeichnet, dieser abgespalten wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion mit Diäthyl- oder Düsobutyl-aluminiumhydrid durchgeführt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion in indifferenten Lö sungsmitteln stattfindet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion in Äthern statt findet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion in flüssigen Kohlen- wasserstoffen stattfindet. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion bei einer Tempe ratur zwischen -50 und +50 C durchgeführt wird.