CH357403A - Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazine - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer     Phthalazine       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     1-Hydrazino    - 4 -     (pyridyl-methyl)-          phthalazinen,    ihrer Salze und     quaternären        Ammo-          niumverbindungen,    vorzugsweise von     1-Hydrazino-4-          [pyridyl-(2')-    oder     -pyrid'yl-(4')-methyl]-phthalazinen.     



  Die neuen     Phthalazine    besitzen wertvolle pharma  kologische Eigenschaften. Sie zeigen eine ausge  prägte     hypotensive    Wirkung und können dementspre  chend als blutdrucksenkende Mittel therapeutische  Verwendung finden. Besonders hervorzuheben ist     in     dieser Hinsicht das     1-Hydrazino-4-[pyridyl-(4')-me-          thyl]-phthalazin    der Formel  
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    und seine Salze.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet,     d'ass    man ein gegebenenfalls im aroma  tischen Kern substituiertes     1-X-4-(Pyridyl-methyl)-          phthalazin    oder eine     quaternäre        Ammoniumverbin-          dung    davon, worin X einen austauschfähigen Rest,  wie eine freie oder     verätherte        Mercaptogruppe,    z. B.  eine     Alkylmercaptogruppe,    eine reaktionsfähig     ver-          esterte    oder     verätherte        Oxygruppe,    z.

   B. ein Halogen  atom, vorzugsweise Chlor, oder eine     Phenoxygruppe,     oder eine     Aminogruppe,    z. B. eine     unsubstituierte     oder mono- oder     disubstituierte        Aminogruppe,    wie  eine     Alkyl-    oder     Alkylenaminogruppe    bedeutet, mit       Hydrazin    umsetzt.  



  Bei dem     erfindungsgemässen    Verfahren können  die Ausgangsstoffe auch unter den Reaktionsbedin-         gungen    entstehen. So kann man     reaktionsfähige    Stick  stoffderivate von     o-(Pyridyl-acetyl)-benzoesäure,    wie  z.

   B. die entsprechenden     Thioamide,        Amidine    oder       Iminoäther,    vorzugsweise jedoch das     Nitril,    gegebenen  falls in Form ihrer Derivate mit funktionell abgewan  delter     Ketogruppe,    wie     Acetale,        Thioacetale,        Enol-          äther    oder     Acylate,    oder auch     1-Amino-3-(pyridyl-          methyl)-isoindolenine    mit     Hydrazin    umsetzen, wobei  intermediär     1-Amino-4-(pyridyl-methyl)-phthalazine     entstehen.  



  Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in     An-          oder    Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, allen  falls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln,  durchgeführt werden, wobei man ausserdem in Ge  genwart von Katalysatoren, wie Kupferpulver, arbei  ten kann. Das als Ausgangsstoff verwendete     Pyridyl-          methyl-phthalazin    kann auch in Form seiner     quater-          nären        Ammoniumverbindungen,    insbesondere der       Niederalkylammoniumverbindüngen,    vorliegen.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen       Hydrazinverbindungen    in Form der freien Basen  oder ihrer Salze. Aus diesen können in üblicher  Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz  teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die  zur Bildung therapeutisch verwendbarer     Salze    geeig  net sind, Salze gewinnen, wie z.

   B. der Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,  Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,       Propionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernstein  säure, Zitronensäure, Weinsäure,     Äpfelsäure,        Me-          thansulfonsäure,        Äthansulfonsäure,        Oxyäthansulfon-          säure,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure    oder     Amino-          säuren.    Tertiäre Basen lassen sich in üblicher Weise,

    vorzugsweise durch Behandlung mit reaktionsfähigen       Estern    niederer     Alkanole,        quaternisieren.     



  Die neuen     Hydrazinophthalazine,    ihre Salze und       quarternären        Ammoniumverbindungen    können in      Form     pharmazeutischer    Präparate Verwendung fin  den, welche sie in Mischung mit einem für die       enterale    oder     parenterale    Applikation geeigneten  pharmazeutischen organischen oder anorganischen  Trägermaterial enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Aus 14,2 g     1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-1,2-          d'ihydro-phthalazin    gemäss den     untenstehenden    An  gaben erhältliches, rohes     1-Chlor-4-[pyridyl-(4')-me-          thyl]-phthalazin    wird in 60     cm33    Methanol und  54     cm3        Hydrazinhydrat    gelöst und 1 Stunde auf dem  Wasserbad unter     Rückfluss    gekocht.  



  Die Lösung wird unter vermindertem Druck ver  dampft und der Rückstand durch Erwärmen bei     60 -          und    12 mm weitgehend vom     Hydrazinhydrat    befreit  und in 250     cm3    absolutem Äthanol gelöst. Die Lö  sung wird filtriert und wieder im Vakuum zur  Trockne gebracht. Der Rückstand wird nochmals in  250     cm3    absolutem Äthanol gelöst, filtriert und mit  60     cm3    2,75n     äthanolischer        Salzsäure    versetzt.

   Es  entstehen gelbbraune Kristalle, die isoliert und aus  400     cm3        95o/oigem    Äthanol unter Zusatz von etwa  20     cm3    Wasser umkristallisiert werden. Man erhält  so das in Wasser spielend lösliche     1-Hydrazino-4-          [pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin-dihydrochlorid    der  Formel  
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    als Monohydrat vom F. 279-281 . Daraus lässt sich  mit der     berechneten    Menge Natronlauge die freie  Base gewinnen; F. 287-289  (nach Verflüssigung  bei 88-133  und nachfolgendem Erstarren bei  183 ).  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     1-Chlor-4-          [pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin    kann wie folgt dar  gestellt werden:  44,6 g der durch Kondensation von     Phthalsäure-          anhydrid    und     4-Methyl-pyridin    erhältlichen Verbin  dung     (y-Pyrophthalon)    werden mit 200     cm3    Hydra  zinhydrat 3     Stunden    im Ölbad von 135  unter Rück  fluss erwärmt. Die beim Kühlen sich abscheidenden  Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol um  kristallisiert.

   Man erhält so das     1-Oxo-4-[pyridyl-          (4')-methyl]-1,2-dihyd'ro-phthalazin    als     gelblicheKri-          stalle    vom F. 208-210 . Die Verbindung bildet ein       Hydrochlorid    vom F. 280-282 .  



  14,2 g     1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-1,2-dihydro-          phthalazin    werden mit 60     cm3        Phosphoroxychlorid     21/2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die ge  bildeten violetten Brocken werden zusammen mit    dem     Phosphoroxychlorid    langsam in Eis eingetra  gen und die entstandene violette Lösung in dünnem  Strahl in ein Gemisch aus 450     cm3    Wasser und  270     cm3        konz.    Ammoniak unter starkem Rühren  und Kühlung einlaufen gelassen. Die Innentemperatur  soll dabei nicht über 10  ansteigen.

   Man     saugt    den  rötlichen Niederschlag ab, wäscht ihn gründlich mit  Wasser und saugt ihn trocken. Das so erhaltene       1-Chlor-4-[pyridyl-4')-methyl]-phthalazin    wird direkt,  wie oben geschildert, weiter verarbeitet. Durch Um  lösen aus Äthanol kann es aber auch gereinigt wer  den. Es schmilzt dann bei 170 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Das durch     21/2stündiges    Erhitzen unter     Rückfluss     von 14,2 g     1-Oxo-4-[pyridyl-(2')-methyl]-1,2-dihy-          dro-phthalazin    mit 60     cm3        Phosphoroxychlorid    in  einem Ölbad von 125  und weitere Aufarbeitung  gemäss Beispiel 1 erhältliche rohe     1-Chlor-4-[pyridyl-          (2')-methyl]-phthalazin    wird mit 120     cm33    Methanol  und 108     cm3        Hydrazinhydrat    unter     Rückfluss    eine  Stunde auf dem Wasserbad gekocht.

   Das Methanol  und das     Hydrazinhydrat    werden im Vakuum (12 mm)       völlig    verdampft und der Rückstand zweimal je in  250     cm3    absolutem Äthanol gelöst und zur Trockne  gebracht und wieder in 250     cm-'    absolutem Äthanol  gelöst. Man versetzt diese Lösung mit 70     cm3    2,3n       äthanolischer        Salzsäure    und saugt nach einigen Stun  den von etwas rötlichem Niederschlag ab. Das Filtrat  wird völlig zur Trockne verdampft, der Rückstand mit  25     cm3    absolutem Äthanol übergossen und kristalli  sieren gelassen.

   Die Kristalle werden isoliert und:  aus 95     o/oigem    Äthanol     umkristallisiert.    Das so er  haltene, in Wasser spielend lösliche     1-Hydrazino-4-          [pyridyl-(2')-methyl]-phthalazin-dihydrochlorid    der  Formel     _     
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    bildet ein Monohydrat. Es schmilzt bei 230-232   unter Aufschäumen; die Schmelze wird dann wieder  fest und     schmilzt    erneut bei etwa 290 .  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     1-Oxo-4-[pyri-          dyl-(2')-methyl]-1,2-d-ihydro-phthalazin    wird aus dem  durch Umsetzung von     Phthalsäureanhydrid    mit     2-Me-          thyl-pyridin    erhältlichen Kondensationsprodukt     (a-          Pyrophthalon)    gemäss den. Angaben von Beispiel 1  für die entsprechende     Pyridyl-(4)-methyl-Verbindung     gewonnen. Es     schmilzt    bei 179-182 , sein     Hydro-          chlorid    bei 261-264 .

      <I>Beispiel 3</I>  <B>16,5</B> g 1-     Oxo    - 4 -     [pyridyl    - (4') -     methyl]-7-acet-          amino-1,2-dihyd'ro-phthalazin-hydrochlorid    werden      mit<B>100</B>     cm3        Phosphoroxychlorid    3 Stunden auf dem  Wasserbad erhitzt. Es tritt keine sichtbare Reaktion  ein.

   Die Suspension wird auf 600 g Eis ausgetragen,  die entstandene klare Lösung in dünnem Strahl in  Wasser, das durch Zugabe von 310 cm s     konz.     Ammoniak dauernd alkalisch gehalten wird, einlau  fen gelassen, der entstehende Niederschlag des       1-Chlor        -4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-acetamino-phthal-          azins    abgesaugt, gründlich gewaschen und sofort in  einer Lösung von 81     cm3        Hydrazinhydrat    in 90     cm3     Methanol 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Die  leicht flüchtigen Anteile werden unter     vermindertem     Druck verdampft.

   Dann wird zur Entfernung von       Hydrazinhydrat    noch zweimal mit 200     cm3    Äthanol  verdampft. Der kristalline Rückstand wird in wenig  Methanol gelöst, von einem darin unlöslichen, hoch  schmelzenden Produkt getrennt und eingeengt. Man  erhält gelbliche Kristalle des     1-Hydrazino-4-[pyri-          dyl-(4')-methyl]-7-acetamino-phthalazins    der Formel  
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    Es schmilzt bei     143-145     unter Aufschäumen,  wird bei etwa 180  wieder fest und schmilzt nicht  mehr bis 315 .  



  Das in Äthanol mit 2,5n     alkoholischer    Salz  säure hergestellte     Dihydrochlorid        schmilzt    bei 264  bis 267 . Es ist hygroskopisch; das kristallwasser  haltige Produkt     schmilzt    tiefer.  



  Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangs  material wird wie folgt gewonnen:  Das durch Erhitzen von     4-Nitro-phthalsäure-          anhydrid    mit     y-Picolin    in     o-Dichlorbenzol    bei 180   nach den bekannten Verfahren gewonnene     5-Nitro-y-          pyrophthalon    wird mit der 4fachen Menge     Hydrazin-          hydrat    3 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Die     Nitro-          gruppe    wird dabei reduziert, und man erhält gelb  braune Kristalle des     1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-          7-amino-1,2-dihydro-phthalazins    vom F. 298      (Hy-          drochlorid    nach     Umkristallisieren    aus Äthanol F.  über 300 ).  



  Das gewonnene     Phthalazon    wird in fein zerrie  benem Zustand mit der 6fachen Menge     Acetanhydrid     3 Stunden gekocht, das nach dem Erkalten abge  trennte Produkt in Eisessig gelöst und mit 2,4n  alkoholischer Salzsäure versetzt. Das sich sofort ab  scheidende Hydrochlorid des     1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-          methyl]-7-acetamino-1,2-dihyd'ro-phthalazins    ist ana  lysenrein und kann direkt verwendet werden.  



  <I>Beispiel 4</I>  27 g     1-Methylmercapto-4-[pyridyl-(4')-methyl]-          phthalazin    werden mit 200     cm3    Äthanol und 150     cm3            Hydrazinhydrat    4 Stunden auf dem Wasserbad unter       Rückfluss    gekocht. Das Äthanol wird unter vermin  dertem Druck entfernt und weiter wie in Beispiel 1  aufgearbeitet. Das mit alkoholischer Salzsäure       schliesslich    gewonnene     Dihydrochlorid    ist mit dem  nach Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch.

      Das verwendete     1-Methylmercaptoderivat    wird  aus dem in Beispiel 1 beschriebenen     1-CWor-4-          [pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin    mit überschüssiger       Natrium-methylmercaptan-Lösung    in Methanol     im     geschlossenen Rohr bei 135-140  gewonnen und  direkt weiter verarbeitet.

      <I>Beispiel S</I>  24 g     1-Amino-4-[pyridyl-(4')-methyl]-phthalazin     werden in 200     cm3    Äthanol und 200     cm3        Hydrazin-          hydrat    bis zur Beendigung der     Ammoniakentwick-          lung,    das sind etwa 12 Stunden, unter     Rückfluss    ge  kocht. Man     filtriert    die heisse Lösung und arbeitet sie,  wie in Beispiel 1 beschrieben, auf das     Dihydro-          chlorid    des 1     Hydrazino-4-[pyridyl-(4')-methyl]-          phthalazins    auf.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     1-Amino-4-          [pyridyl-(4')        methyl]-phthalazin    wird aus dem in Bei  spiel 1 beschriebenen     1-Chlor-4-[pyridyl-(4')-methyl]-          phthalazin    gewonnen, indem man 35 g davon mit  400     cm3    Äthanol, in welchem 34 g Ammoniak gelöst  sind,

   im geschlossenen Gefäss 5 Stunden auf 175   erhitzt und nach Abtrennen der Hauptmenge     Ammo-          niumchlorid    sofort zur Trockne verdampft und den       Rückstand    gegebenenfalls aus     Alkohol-Essigester          kristallisiert.    Er kann auch roh zur oben beschrie  benen Umsetzung verwendet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, gegebenenfalls im aromatischen Kern substituierter 1-Hydrazino-4- (pyridyl-methyl)-phthalazine, dadurch gekennzeich net, dass man ein gegebenenfalls im aromatischen Kern substituiertes 1-X-4-(Pyridyl-methyl)-phthal- azin oder eine quaternäre Ammoniumverbindung davon, worin X einen austauschfähigen Rest bedeu tet, mit Hydrazin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem 1-X-4-(Pyridyl- methyl)-phthalazin ausgeht, worin X ein Halogen atom bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 1-Chlor-4-(pyridyl-methyl)-phthalazin ausgeht. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 1-X-4-[Pyridyl-(4')-methyl]-phthala zin ausgeht.