CH361812A

CH361812A - Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazine

Info

Publication number: CH361812A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Adrian Dr Marxer
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-05-07
Filing date: 1958-03-07
Publication date: 1962-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Phthalazine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Hydrazino-4-(pyridyl-methyl)- phthalazinen, die im Benzolkern eine Aminogruppe tragen und gegebenenfalls noch weitere Substituenten aufweisen, ihrer Salze und quaternären Ammonium verbindungen, vorzugsweise von Bz-Amino-1- hyd'razino-4-[pyridyl-(2')- oder -pyridyl-(4')-methyl']- phthalazinen.

Als weitere Substituenten, insbesondere am. Ben- zolkern, kommen z. B. Nitro-, Alkyl-, wie Methyl-, oder Alkoxy-, wie Methoxygruppen oder Halogen atome, z. B. Chlor oder Brom in Frage.

Die neuen Phthalazine besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. Sie zeigen eine ausge prägte hypotens.ive Wirkung und können dement sprechend als blutdrucksenkende Mittel therapeuti sche Verwendung finden. Besonders hervorzuheben ist in dieser Hinsicht das 1-Hydrazino-4-[pyridyl-(4')- methyl]-7-amino-phthalazin der Formel
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und seine Salze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-X-4-(Pyridyl-methyl)- Bz-acylamino-phthalazin, das gegebenenfalls noch weitere Substituenten aufweist und worin X einen aus tauschfähigen Rest bedeutet und Acyl eine Acyl- gruppe, vor allem die Acetylgruppe bedeutet,

oder eine quaternäre Ammoniumverbindung davon mit Hydrazin umsetzt und die Acylaminogruppe hydroly- _ siert. X kann z. B. eine freie oder verätherte Mer- captogruppe, z. B. eine Alkylmercaptogruppe, eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Oxygruppe, z.

B. ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Phenoxygruppe, oder eine Aminogruppe, z. B. eine unsubstituierte oder mono- oder disu'bstituierte Aminogruppe, wie eine Alkyl- oder Alkylenamino- gruppe sein. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise, vorteilhaft mittels Säuren durchgeführt.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können die Ausgangsstoffe auch unter den Reaktionsbedin- gungen entstehen. So kann man 1-Amino-3-(pyridyl- methyl)-6-acylamino-isoindolenine mit Hydrazin um setzen, wobei intermediär 1-Amino-4-(pyridyl-me- thyl)-6-acylamino-phthalazine entstehen.

Die genannten Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, allenfalls auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln durchge- führt werden, wobei man ausserdem in. Gegenwart von Katalysatoren, wie Kupferpulver arbeiten kann. Das als Ausgangsstoff verwendete Pyridyl-methyl- phthal'azin kann auch in Form seiner quaternären Ammoniumverbindungen, insbesondere der Nieder alkylammoniumverbindungen vorliegen.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Hydrazinverbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus diesen können in üblicher Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.

B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rho- danwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxal- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthan- sulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder To- luolsulfonsäure,

Aminosäuren oder von therapeutisch wirksamen Säuren. Tertiäre Basen lassen sich in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern niederer Alkanole, quaterni- sieren.

Die neuen Hydrazinophthalazine, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> 16,5 g 1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-acet- amino-1,2-dihydro-phthalazin-hyd'rochiorid werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Es tritt keine sichtbare Reaktion ein.

Die Suspension wird auf 600 g Eis ausgetragen, die entstandene klare Lösung in dünnem Strahl in Wasser, das durch Zugabe von 310 cm3 konz. Am moniak dauernd alkalisch gehalten wird, einlaufen gelassen, der entstehende Niederschlag des 1-Chlor-4- [pyridyl - (4') -methyl]-7-acetamino-phthalazins abge saugt, gründlich gewaschen und sofort in einer Lö sung von 81 cm 3 Hydrazinhydrat in 90 cm?, Me thanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die leicht flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck verdampft.

Dann wird zur Entfernung von Hydrazin- hydrat noch zweimal mit 200 cm-' Äthanol verdampft. Der kristalline Rückstand wird in wenig Methanol gelöst, von einem darin unlöslichen, hochschmelzen den Produkt getrennt und eingeengt. Man erhält gelb liche Kristalle des 1-Hydrazino-4-[pyridyl-(4')-me- thyl]-7-acetamino-phthalazins der Formel
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Es schmilzt bei 143-145 unter Aufschäumen, wird bei etwa 180 wieder fest und schmilzt nicht mehr bis 315 .

Das in Äthanol mit 2,5-n. alkoholischer Salzsäure hergestellte Dihydrochlorid schmilzt bei 264-267 . Es ist hygroskopisch; das kristallwasserhaltige Pro dukt schmilzt tiefer. 2 g des so gewonnenen 1-Hydrazino-4-[pyridvl- (4')-methyl]-7-acetamino-phthalazin-dihydrochlorides werden in 50 cm3 konz. Salzsäure 11/2 Stunden unter Rückfluss gekocht und gekühlt.

Das abgeschiedene Produkt ist das Trihydrochlorid des 1-Hydrazino- 4-[pyridyl-(4')-methyl]-7-amino-phthalazins der For mel
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das beim Trocknen oder Umkristalfisieren leicht 1 Mol Salzsäure verliert; F. 285 .

1- Oxo - 4 - [pyridyl- (4')-methyl]-7-acetamino-1,2- dihydro-phthalazin kann wie folgt gewonnen wer den: Das durch Erhitzen von 4-Nitro-phthalsäure- anhydrid mit y-Picolin in o-Dichlorbenzol bei 180 nach den bekannten Verfahren gewonnene 5-Nitro- y-pyrophthalon wird mit der 4fachen Menge Hy- drazinhydrat 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Die Nitrogruppe wird dabei reduziert, und man erhält gelbbraune Kristalle des 1-Oxo-4-[pyridyl-(4')-me- thyl]-7-amino-1,2-dihydro-phthalazins vom F. 298 (Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol F. über 300 ).

Das gewonnene Phthalazon wird in fein zerrie benem Zustand mit der 6fachen Menge Acetanhydrid 3 Stunden gekocht, das nach dem Erkalten abge trennte Produkt mit Eisessig gelöst und mit 2,4-n. alkoholischer Salzsäure versetzt. Das sich sofort ab scheidende Hydrochlorid des 1-Oxo-4-[pyridyl-(4')- methyl]-7-acetamino-1,2-dihydro-phthalazins ist ana lysenrein und kann direkt verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Bz-Amino-l- hydrazino-4-(pyridyl-methyl)-phthalazine, die gege benenfalls noch weitere Substituenten aufweisen, da durch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 1-X-4-(Pyridyl-methyl)-Bz-acylamino-phthalazin oder eine quaternäre Ammoniumverbindung davon, worin X einen austauschfähigen Rest bedeutet,

mit Hy- drazin umsetzt und die Acylaminogruppe hydroly- siert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man von einem 1-Halogen-4-(pyridyl- methyl)-Bz-acetylamino-phthalazin ausgeht.