CH360686A - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbostyrilderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Carbostyrilderivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Carbostyrilderivaten    mit  wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.  



       3-substituierte        1-Aryl-4-hyd'roxy-carbostyrile    der  Formel  
EMI0001.0005     
    worin       R1    einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher  durch O, N, S, SO oder     S02    in einer Kette     und,/     oder einem Ring unterbrochen sein und/oder  durch     Halogenatome    substituiert sein kann, und       R."    und     R3    Wasserstoff oder je ein oder mehrere  gleiche oder verschiedene niedermolekulare     Alkyl-          oder        Alkoxygruppen    oder Halogenatome  bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.  



  Wie nun gefunden wurde, lassen sich solche Ver  bindungen aus     einfachen    Ausgangsstoffen herstellen  und besitzen überraschenderweise ausgezeichnete       pharmakologische    Eigenschaften, insbesondere     anti-          phlogistische    und     antipyretische    Wirksamkeit.  



  Die Verbindungen der Formel I werden erfin  dungsgemäss hergestellt,     indem    man     N-Acyl-N-aryl-          anthranilsäureester    der Formel  
EMI0001.0023     
    worin X einen     Kohlenwasserstoffrest,    insbesondere  einen niedermolekularen     Alkylrest    bedeutet, mit  einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt.

    Nach diesem     Verfahren    sind     Verbindungen    mit von  einander verschiedenen und/oder in verschiedenen  Stellungen     in,    bezug auf das Stickstoffatom befind  lichen Resten R2 und     R3    ebensogut zugänglich wie  Verbindungen mit identischen Resten     R2    und     R3    mit  demselben Abstand vom Stickstoffatom. Geeignete  alkalische Kondensationsmittel sind z. B. Natrium,       Natriumhydrid    und     Natriumäthylat,        womit    die     ring-          schliessenden    Kondensationen z.

   B. in Alkoholen, wie  Äthanol oder     n-Butanol,    oder     in:        Benzolkohlenwasser-          stoffen    bei Temperaturen von etwa 80-150  durch  geführt werden können.     N,N-disubstituierte        Anthranil-          säureester    der Formel     II        sind    z. B. durch     N-Acylie-          rung    und     Veresterung    von     N-Aryl-anthranilsäuren     leicht zugänglich.

   Diese sind ihrerseits beispielsweise  durch Umsetzung von     Alkalisalzen    von     o-Halogen-          benzoesäuren    mit     gegebenenfalls    substituiertem     Anilin     in Gegenwart von     Kupferpulver    oder Kupfersalzen  leicht     zugänglich.    Als Beispiele seien die  N     Phenyl-anthranilsäure,          N-(2-Clzlor-phenyl)-,              N-(3-Chlor-phenyl)-,          N-(4-Chlor-phenyl)-,          N-(2,4-Dichlor-phenyl)-,          N-(2,5-Dichlor-phenyl)-,          N-(4-Brom-phenyl)-,

       N     o-Tolyl-,        N-m-Tolyl-,          N-p-Tolyl-,        N-o-Anisyl-,          NLm-Anisyl-    und       N-(4-Athoxy-phenyl)-anthranilsäure,    sowie die       N-Phenyl-5-chlor-anthranilsäure    genannt.  Zweckmässig erfolgt die     N-Acylierung    der N     Aryl-          anthranilsäure    vor der     Veresterung,    da letztere unter  Bedingungen     durchgeführt    werden muss, bei welchen  bei Vorliegen einer     NH-Gruppe    leicht N     Alkylierung     eintreten kann.

   Beispielsweise kann die     Veresterung     durch Umsetzung eines     Alkalisalzes    einer     N-Acyl-N-          aryl-anthranilsäure    mit     Dimethylsulfat,        Diäthylsulfat     oder einem     niedermolekularen        Alkylhalogenid        in    der  Wärme erfolgen.  



  Die erfindungsgemäss     herstellbaren        1-Aryl-4-          hydroxy-carbostyrile    bilden mit anorganischen und  organischen     Basen        Salze,    von welchen z. B. die     Alkali-          salze    leicht     wasserlöslich    sind.  



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile Ge  wichtsteile, diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie g  zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  24,3 Teile     N-(p-Methoxy-phenyl)-anthranilsäure,     die nach     Organic        Syntheses        Coll.        Vol.        II,    p.

   15 dar  gestellt wird und im Rohzustand bei 172      schmilzt,     werden in 16     Volumteilen        Pyridin    und 120     Volum-          teilen    Chloroform     vorgelegt.    Bei 0-5  wird eine U  sung von 13,4 Teilen     Caproylchlorid    in 27     Volum-          teilen        Chloroform        zugetropft    und dann das Reak  tionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen  gelassen. Hierauf wird das     Reaktionsgemisch        mit    Eis  wasser und zweimal mit verdünnter Salzsäure geschüt  telt.

   Die organische Phase wird im Vakuum einge  dampft. Die zurückgebliebene, ölige     N-Caproyl-N-(p-          methoxy-phenyl)-anthranüsäure    (36 Teile)     wird    in  180     Volumteilen        Xylol    gelöst.

   Von dieser Lösung  werden zur Entfernung des restlichen     Chloroforms     und Wassers 40     Volumteile        abdestilliert.    2,4     Teile          Natriumhydrid    werden als Schlamm zugesetzt und  das Ganze 1 Stunde auf 130      erwärmt.    Bei derselben  Temperatur werden 9,5     Volumteile        Dimethylsulfat          zugetropft    und das     Gemisch    noch 4 Stunden bei     130      gehalten.

   Nach dem Erkalten schüttelt man das Reak  tionsgemisch zweimal mit Wasser und     zweimal    mit  verdünnter     Natriumcarbonatlösung    aus, trocknet die  organische Phase über Natriumsulfat und     destilliert     das Lösungsmittel .im Vakuum ab.

   Der zurückgeblie  bene, ölige N -     Caproyl    - N - (p -     methoxy    -     phenyl)-          anthranilsäure-methylester    (30 Teile) wird     in    90     Vo-          lumteilen        Xylol    gelöst mit 2,0 Teilen     Natriumhydrid     (als     Schlamm)        versetzt    und das Ganze 12 Stunden  unter     Rückfluss    gekocht.

   Nach dem Erkalten wird  Wasser eingerührt, die     wässrige    Phase nochmals aus-         geäthert    und unter Rühren auf einen     pH-Wert    unter  halb 3 gestellt. Die ausgefällten Kristalle sind nach  Waschen mit Wasser und Trocknen analysenrein.  



  Das     1-(p-Methoxy-phenyl)-3-n-butyl-4-hydroxy-          carbostyril    schmilzt bei 2l3 .  



  Analog diesem Beispiel können unter Verwen  dung entsprechender Säurechloride die in folgender  Tabelle aufgeführten Verbindungen mit unterstehen  der Formel hergestellt werden.  
EMI0002.0094     
  
EMI0002.0095     
  
    R1 <SEP> Umkrist. <SEP> aus <SEP> Smp.
<tb>  CH., <SEP> Alkohol <SEP> 250 
<tb>  <B>J</B>
<tb>  i-C3H7 <SEP> Benzol <SEP> 229 
<tb>  n-CA <SEP> Äthylacetat <SEP> 210 
<tb>  Cyclo-Cj;Hg <SEP> Alkohol <SEP> 344 
<tb>  C2H50-(CH2)2 <SEP> Alkohol <SEP> 250 
<tb>  CEH5 <SEP> Benzol <SEP> 218 
<tb>  CEH<B>i--</B>CH2 <SEP> Eisessig <SEP> 270

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Carbostyrolderivaten der Formel EMI0002.0097 worin R1 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher durch O, N, S, SO oder S02 in einer Kette und/ oder einem Ring unterbrochen sein und/oder durch Halogenatome substituiert sein kann, und R2 und R3 Wasserstoff oder je ein oder mehrere gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man einen N-Acyl-N-arylanthranilsäureester der Formel EMI0002.0106 worin X einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit einem alkalischen Kondensationsmittel behandelt. UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man einen N Acyl-N-aryl-anthranil- Säureester der Formel 11 verwendet, in welcher X einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet.