CH361801A - Verfahren zur Herstellung ungesättigter Verbindungen der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    ungesättigter     Verbindungen     der     Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe       Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren  zur Herstellung ungesättigter Verbindungen der     Cy-          clopentanpolyhydrophenanthrenreihe,    die eine oder  mehrere Doppelbindungen in     a-Stellung    zu einer       Oxogruppe    enthalten, insbesondere von     3-Oxover-          bindungen    dieser Reihe, die eine Doppelbindung in  den 1,2     und/Oder        4,5-Stellungen    enthalten.

   Diese  Verbindungen sind von grosser Bedeutung, da sie  neben den     adrenocorticalen    Hormonen auch andere  Steroide von grosser biologischer Aktivität umfassen,  so z. B.     1-Dehydrohydrocortison,        1-Dehydrocortison,          1-Dehydroaldosteron    und ihre     2-Alkyl-        und/oder     9- und 12 Halogenderivate und wertvolle Zwischen  produkte, wie z. B.     d1,4-Androstadien-3-on-17-on     oder -17-o1.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man in eine     Oxoverbindung    dieser  Reihe, die in mindestens einer der     a-Stellungen,    be  züglich der     Oxogruppe,    gesättigt ist,     mindestens    eine  Doppelbindung in     a-Stellung    zu dieser     Oxogruppe     einführt, indem man diese     Oxoverbindung    mit     Per-          jodsäure,    Jodsäure,     Jod'pentoxyd    oder andern Ver  bindungen, die diese Jodverbindungen während der  Reaktion zu liefern     imstande    sind, behandelt.  



  Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfin  dung kann man z. B. herstellen:       d4-3-Oxoverbindungen,          dl-5a-3-Oxoverbindungen,          d1,4-3-Oxoverbind'ungen    und       _l1,4,6-3-Oxoverbindungen.     Die     d4-3-Oxoverbindungen    werden z.

   B. gebildet  aus im Ring A gesättigten     5f-3-Ketonen,    die     d1-5a-          3-Oxoverbindungen    aus den gesättigten     5a-3-Keto-          nen,    während für die Herstellung von     d1,4-3-Oxo-          verbindungen    sowohl die gesättigten     5f3-    und 5a-3-         Ketone    als auch die d4- und die     dl-3-Ketone    ver  wendet werden können.  



  Wenn man von     3-Oxosteroiden    mit gesättigtem  Ring A ausgeht, wird die vorliegende     Dehydrierungs-          reaktion,    zusätzlich zu den gewünschten     Dehydrie-          rungsprodukten,    wie den     dl-,   <I>da-</I> und     d1,4-3-Oxo-          steroiden,    als Nebenprodukte die     2-Jod-    und     4-Jod-          verbindungen    der     3-Oxo-5a-    bzw.     3-Oxo-5ss-steroide     liefern.

   Um bessere Ausbeuten der gewünschten un  gesättigten Verbindungen zu erhalten, können diese       2-Jod-    bzw.     4-Jodverbindungen,    gegebenenfalls nach  Isolierung aus dem Reaktionsmedium, mit     Hydrazin     oder einem     Hydrazinderivat,    wie     Phenylhydrazin,          Dinitrophenylhydrazin    oder     Semicarbacid,    behandelt  werden. Das gebildete Produkt kann danach in die       entsprechenden        dl-    oder     d4-3-Oxosteroide    durch  Säurehydrolyse oder durch eine Austauschreaktion  mit einem     Keton,    wie z.

   B.     Brenztraubensäure,    oder  mit einem Aldehyd, wie     Benzaldehyd,        Hydroxy-          benzaldehyd    oder     Carboxybenzaldehyd,    umgewandelt  werden.  



  Die Menge des für die erfindungsgemässe Um  setzung verwendeten     Dehydrierungsmittels    hängt ab  vom Ausgangsmaterial, von der Natur des     Dehy-          drierungsmittels    und von den Reaktionsbedingungen,  z. B. dem     Lösungsmittel    und der Temperatur, bei  denen die Umsetzung     durchgeführt    wird. Man kann  ganz allgemein sagen, dass mindestens ein Äquivalent       Dehyd'rierungsmittel    für jede     einzuführende    Dop  pelbindung verwendet werden soll.  



  Die als Ausgangsmaterial verwendeten Substan  zen können jede beliebige     sterische    Konfiguration  haben., sie können auch als     Racemate    vorliegen, so  z. B. die     3-Ketone    der     Cholestan-,        Spirostan-,          Furostan-,        Cholan-,        Norcholan-,        Bisnorcholan-,          Pregnan-    oder     Androstan-Reihen.    Auch 3-Keto-18-      und     -19-norverbindungen    ebenso wie die     18,

  19-Bis-          norverbindungen    und auch die     C-Nor-    und     D-Homo-          steroide    können ebenfalls als Ausgangsstoffe Ver  wendung finden. Sie können     gesättigt    sein oder Dop  pelbindungen, z. B. in den Stellungen 1 oder 4 und  auch in den Stellungen 5, 6, 7, 8, 9:11, 11, 14, 16  oder 17 enthalten und auch weitere     Substituenten,     z.

   B. freie oder funktionell umgewandelte     Oxy-,          Oxo-,        Oxymethyl-,        Formyl-,        Carboxyl-    oder     Oxalkyl-          gruppen,        Alkyl-,    z. B.     Methylgruppen,        Epoxy-          gruppen    oder Halogenatome, z. B. in den Stellungen  2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18,  19, 20 oder 21 enthalten.  



  Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind Proge  steron, l1     Dehydroprogesteron,    11-,     12-,    14-, 15-,  16-, 17-, 18- oder     19-Oxy-progesteron,        11-Desoxy-          corticosteron,        Cortison,        Hydrocortison,        11-Epihydro-          cortison,        Aldosteron,        18-Oxycorticosteron,    11     Epi-          18-oxy-corticosteron,        17a-Oxy-aldosteron,        18-Oxy-          hydrocortison,

          18-Oxy-    und     18-Oxocortison,        18-Oxy-          und        18-Oxocortexon,        17a-Oxycortexon,        17a,18-Di-          oxycortexon,    korrespondierende Verbindungen, die  anstatt in     4-Stellung,    in     1-Stellung    oder in den Stel  lungen 4 und 6     ungesättigt    sind, z.

   B.:       44.6-17a,21        Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien;          d4.6-1        Iss,        17a,21-Trihydroxy-3,20-pregnadien;          d4.6-11        ss,21-Dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien;          44.6-1        Iss,21-Dihydroxy-i3,20-dioxo-pregnadien,18-al;          44.6-1    l a,21     Dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien;          44.6-11        ss,17a,21-Trihydroxy-9        a-fluor-3,20-dioxo-          pregnadien;

            44,6-1        lss,17a,21-Trihydroxy-9a-chlor-3,20-dioxo-          pregnadien;          44,6-1        lss,17a,21-Trihydroxy-9a-brom-3,20-dioxo-          pregnadien;          44,6-2-Methyl-11,8,17a,21-trihydroxy-3,20-dioxo-          pregnadien;          4-4.6_2-Methyl-11        ss,17a,21-trihydroxy-9-halogen-          3,20-dioxo-pregnadien;          44>s-3,20-Dioxo-12ä-fluor-1        1ss,21-dioxy-pregnadien     und funktionelle Derivate dieser obengenannten Ver  bindungen.  



  Wenn als Ausgangsmaterial eine Verbindung ver  wendet wird, die mehrere     Oxogruppen    enthält, kann  es notwendig sein, eine die Einführung einer uner  wünschten Doppelbindung in     a-Stellung    induzierende       Oxobgruppe    zeitweise zu blockieren.  



  Wenn man     Perjodsäure    verwendet, kann es, falls  die Ausgangsstoffe     a-Diole    oder     a-Ketole    sind, wün  schenswert sein, mindestens eine dieser 2 Gruppen  zu     schützen.    Eine     Hydroxylgruppe    wird z. B. durch       Veresterung,    eine     Oxygruppe    z. B. durch     Ketalisie-          rung    geschützt.  



  Die     Hydroxylgruppen    der Ausgangsstoffe können  funktionell umgewandelt sein. So können sie ver  estert sein, z. B. mit einer     aliphatischen,    aromati  schen oder     heterocyclischen        Carbonsäure,    wie Essig  säure,     Trimethylessigsäure,        Benzoesäure    oder     Furan-          carbonsäure;    sie können aber auch     veräthert    sein,  z.

   B. zu den     Tetrahydropyranyloxy-,    Benzyloxy-    oder     Triphenylmethoxygruppen.    Funktionell umge  wandelte     Oxogruppen    sind vorzugsweise     ketalisierte          Oxogruppen,    die z. B. von einem zweiwertigen  Alkohol abgeleitet sind, z. B. von Glykol.  



  Die     Dehydrierungsmittel        Perjodsäure,    Jodsäure  und     Jodpentoxyd    können als solche oder in Form  eines funktionellen Derivates, z. B. eines Salzes,  Verwendung finden. Um in letzterem Fall die     Jod-          oder        Perjodsäure    in Freiheit zu setzen, ist es nötig,  dem Reaktionsgemisch eine stark dissoziierte Säure,  z. B. eine Mineralsäure, zuzufügen.

   Zusätzlich zu  den genannten     Salzen,    der Jod- und     Perjodsäure,    wie       Kaliumjodat    oder     Natriumperjodat,    kann man noch  andere Verbindungen verwenden, die in einem geeig  neten Reaktionsmedium Jodsäure liefern können und'  folglich als     Dehydrierungsmittel    brauchbar sind. Bei  spiele solcher Verbindungen sind die Jodoxyde<B><U>1,04</U></B>  und<B>40,</B> und die     Salze    anorganischer und organi  scher Säuren, in denen Jod als dreiwertiges Kation  vorkommt, z. B.     JPO4,        J(J03)3,        J(N03)3    und       J(CH3c00)3.     



  Die     Dehydrierung    nach dem erfindungsgemässen  Verfahren wird vorzugsweise in einem     wässrigen    oder       nichtwässrigen    polaren organischen Lösungsmittel  oder in einem Gemisch eines polaren mit einem       nichtpolaren    Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugs  weise wird die Umsetzung in Gegenwart einer     ali-          phatischen        Carbonsäure,    z. B.     Essig-,        Propionsäure,     oder eines tertiären Alkohols, z. B.     tert.-Butanol    oder       tert.-Amylalkohol,    oder eines     N,N-Dialkylacylamids,     z.

   B.     Dimethylformamid,    durchgeführt. Man kann  auch., insbesondere im Gemisch mit den genannten  Alkoholen., die folgenden Lösungsmittel verwenden:       Dioxan,    Eisessig,     Essigsäureanhydrid,    Methanol,       Isopropanol,        Tetrahydrofuran,        Tetrachlorkohlenstoff,          Pyridin,        Äthylacetat,        Acetonitril,    sowie Gemische  dieser Lösungsmittel.  



  Die erfindungsgemässe Umsetzung wird durch Ge  genwart einer anorganischen oder vorzugsweise einer  organischen Säure, wie Essig-,     Propion-    oder     Benzoe-          säure,    beschleunigt. In manchen Fällen dient die  organische Säure, z. B, die Essig oder     Propionsäure,          gleichzeitig    als Lösungsmittel für die Reaktions  komponenten.  



  Überschüssiges     Dehydrierungsmittel    kann ent  weder durch Auswaschen mit Wasser oder durch  Reduktion mit     Natriumsulfit,        Natriumbisulfit    oder  ähnlichen Verbindungen und anschliessendes Aus  waschen entfernt werden.  



  Die Reinigung der Reaktionsprodukte kann z. B.       chromatographisch,    z. B. über Aluminiumoxyd oder       Silikagel,    durchgeführt werden, jedoch sind auch  Verteilungsmethoden z. B. nach der Gegenstrom  methode oder Trennungsmethoden mittels eines       Girard-Reagens,    z. B.     Trimethylaminoessigsäure-          hydrazid    oder     Pyridinessigsäurehydrazid    anwendbar.  Statt dieser Reinigungsverfahren oder anschliessend  an dieselben können die Produkte aus organischen  oder     wässrigen    organischen Lösungsmitteln um  kristallisiert werden.

        Die erfindungsgemäss hergestellten Reaktions  produkte können durch an sich bekannte     Methoden     in ihre funktionellen Derivate, z. B. Ester, Äther,       Enolester,        Enoläther,        Ketale,        Thioäther    oder     Thio-          ketale    und auch in Hydrazone,     Oxime    oder     Enamine,     umgewandelt werden. In diesen Verbindungen kön  nen die     Hydroxyl-        undjoder        Oxo-Gruppen    vollständig  oder nur teilweise funktionell umgewandelt werden.

    <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 0,6 g     d4-17a,21-Dihydroxy-          3,11,20-trioxopregnen-21-acetat    in 30     cm3        tert        Bu-          tanol    und 2 cm-' Eisessig werden 1,2 g     Perjodsäure     zugefügt. Dann wird 30 Min. unter     Rückfluss    ge  kocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit  30     cm3    Wasser verdünnt und 3 g     Natriumsulfit    dazu  gegeben. Das     tert.-Butanol    wird im Vakuum     entfernt;     anschliessend wird mit Chloroform extrahiert.

   Die  vereinigten Extrakte werden mit Wasser ausgewa  schen und über     NazS04    getrocknet. Nun wird dieser  Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne ver  dampft und der Rückstand mit Aceton aufgenom  men. Man erhält     d1.4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-          trioxopregnadien-21-acetat    in Kristallform.

   Schmelz  punkt: 228 bis 233  C, WD =     +    190  (in     Dioxan).     <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von 0,6 g     J        t-11f,17a,21-Tri-          hydroxy-3,20-dioxopregnen-21-acetat    in 32     cm3          Dioxan    werden 2,5 g     Benzoesäure    und 1,2 g     Perjod-          säure    hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30  Minuten unter Stickstoff gekocht und dann wie in  Beispiel 1 beschrieben behandelt.

   Man erhält d14  1     1fl,17a,21    -     Trihyd#ioxy    -     3,20,-        dioxoprognadien-21-          acetat.     



  <I>Beispiel 3</I>  Zu einem Gemisch aus 40 cm?,     tert.-Butanol    und  2     cm3        Dimethylformamid        fügt    man 1 g     d4-3,17-          Dioxo-androsten.    Das Gemisch wird unter Rühren  auf 50  C erhitzt und 400 mg     Perjodsäure    dazugege  ben. Danach werden viermal je 400 mg     HJ04        *    2     H20     in Intervallen von einer Stunde zugegeben. Schliess  lich wird das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden  bei 50  C gerührt und dann in eine Lösung von  6 g     Natriumsu'lfit    in 50     cm3    Wasser eingegossen.

    Das     tert.-Butanol    wird im Vakuum     abdestilliert,    der       wässrige    Rückstand danach mit Äther ausgezogen.  Die     vereinigten    Ätherextrakte werden mit Wasser ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann  im Vakuum zur Trockne verdampft. Zu dem zurück  bleibenden farblosen Öl werden 2     cm3        Chinolin     hinzugefügt und das Gemisch 15 Min. auf dem  Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen kristalli  siert eine     Molekularverbindung    aus von d1.4-3,17  Dioxo-androstadien mit     Chinolin.    Diese Kristalle  werden abgesaugt und mit wenig Äther ausgewa  schen.

   Die     Molekularverbindung    wird in 20     cm3     Äther suspendiert und danach mit 20     cm3    2n Schwe  felsäure ausgeschüttelt. Die     wässrige    Schicht wird  dann entfernt, die Ätherschicht mit Wasser neutral    gewaschen, über     Natriumsulfat    getrocknet und auf.  etwa 2-3     cm3    eingedampft. Das so erhaltene d1,4  3,17     Dioxo-androstad'ien    ist farblos und schmilzt bei  139 bis 1400 C.  



  <I>Beispiel 4</I>  Man fügt zu 50     cm3        tert.-Butanol    1     g    3,17     Di-          oxoandrostan    und erhitzt das Gemisch unter Rühren  auf 70  C. Dann werden 1,2 g     Kaliumperjodat    in  fein     gepulverter    Form und<B>0,8</B>     cm3    konzentrierte  Salzsäure     zugefügt    und 15 Stunden bei 70  C ge  rührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions  gemisch in eine Lösung von 2 g Na     2S03    in 50     cm3     Wasser eingegossen.

   Danach wird der grösste Teil  des     tert.-Butanol    durch Einengen im Vakuum ver  dampft, die trübe Flüssigkeit einige Male mit Äther  extrahiert, die vereinigten: Extrakte mit Wasser gewa  schen und dann über Natriumsulfat getrocknet.  



  Aus der auf ein kleines Volumen eingeengten  ätherischen Lösung kristallisiert     d1-3,17-Dioxo-          androsten    aus, das nach einmaligem     Umkristallisie-          ren    aus Äther in reiner     Form    vorliegt. Die Ausbeute       beträgt    0,8 g, der Schmelzpunkt liegt bei 137 bis  138  C.  



  Spuren von     d1.4-3,17-Dioxo-androstadien    sind  noch in der Mutterlauge des     Kristallisats        papier-          chromatographisch    nachweisbar.  



  <I>Beispiel 5</I>  0,6 g     17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxoallo-          pregnan-21-acetat        (Smp.:    227-229 C) werden zu  40     cm3        tert.-Amylalkohol    und 2     cm3    Eisessig hinzu  gefügt. Danach gibt man 250 mg     Perjodsäure    dazu  und erhitzt das Gemisch auf 70  C. Danach werden,  in Intervallen von 30 Min., weitere     viermal    je 250 mg       Perjodsäure    zugefügt und     anschliessend    das Reak  tionsgemisch weitere 20 Stunden auf 70  C erhitzt.  Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 be  schrieben aufgearbeitet.

   Man erhält das bei 228 bis  232  C schmelzende     dl.4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-          trioxo-pregnadien-21-acetat.     



  <I>Beispiel 6</I>  Zu 15     cm3        tert.-Amylalkohol    werden 0,3 g Al  17a,21-     Dihydroxy    - 3,11,20 -     trioxo    -     allopregnen-21-          acetat    und 0,9 g     Perjodsäure    zugefügt.

   Man gibt  dann 2,5     cm3    Eisessig dazu und kocht nun das Ge  misch 31/2     Stunden    unter     Rückfluss.    Nach Beendi  gung der Reaktion scheint es nach dem     Papier-          chromatogramm,    dass in der Hauptsache     dl,4-17a,21-          Dihyd'roxy-3,11,20-trioxo-pregnadien-21-acetat    gebil  det wurde.  



  <I>Beispiel 7</I>  0,1 g     d4.6-3,17-Dioxo-androstadien    wird 16 Stun  den bei 70  C mit 0,5     cms    konzentrierter     Salzsäure,     200 mg     Natriumperjodat    und 10     cms        tert.-Butanol     gerührt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches  wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.

   Man  erhält 60 mg     dl.4,6-3,17-Dioxo-androstatrien;        Smp.:          16611    C; WD     =+720.         <I>Beispiel 8</I>  Ein Gemisch von 0,5 g     d4.6-l1ss,17a,21-Tri-          hydroxy-3,20-dioxopregnadien-21-acetat    und 900 mg       Perjodsäure    in 30     cms        tert.-Butanol    wird 15 Stunden  bei 70  C gerührt. Das so erhaltene Reaktions  gemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiter  behandelt.

   Man erhält     d1.4,6_1        lss,17a,21-Trihydroxy-          3,20-dioxo-pregnatrien-21-acetat.    In gleicher Weise  können aus den entsprechenden     d4,6-3-Ketonen    die       d1.4.6-17a,21-Dihyd'roxy-9-halogen-3,11,20-trioxo-          pregnatriene    und die     d1.4,6-11ss,17a,21-Trihyd'roxy-          9a-halogen-3,20-dioxo-pregnatriene    hergestellt wer  den.  



  <I>Beispiel 9</I>  0,3 g     d4-9a-Fluor-l1ss,17a,21-trihydroxy-3,20-          dioxopregnen-21-acetat    werden in 15     cm3        tert.-          Butanol    und 1     cm33        Propionsäure    aufgelöst. Nun wer  den 0,7 g     Perjodsäure    zugefügt und danach das Ge  misch 20 Stunden bei     80     C unter Stickstoff gehalten.  Die Weiterverarbeitung wird gemäss Beispiel 1 durch  geführt.

   Man erhält     dI,4-9a-Fluor-llss,17a,21-tri-          hydroxy    - 3,20 -     dioxopregnadien    - 21 -     acetat    vom  Schmelzpunkt 239  C.  



  <I>Beispiel 10</I>  Zu einer Lösung von 1     g        d4-17a,21-Dihydroxy-          3,11,20-trioxopregnen-21-acetat    in 5     cm3    Eisessig  werden 1,5 g     Jod@pentoxyd    gegeben und das Gemisch  8 Stunden bei 70  C gerührt. Danach wird das Reak  tionsgemisch mit 80     cm3    Wasser verdünnt und dann  mit Chloroform extrahiert.

   Der durch Jod     purpur     gefärbte     Extrakt    wird mit     einer    verdünnten     wässrigen     Lösung von     Natriumsulfit    durchgeschüttelt, bis die  violette Farbe verschwunden ist, dann mit eiskalter  1n Natronlauge und schliesslich mit Wasser bis zu  neutraler Reaktion ausgewaschen. Nachdem man den  Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet  hat, wird er vollständig zur Trockene verdampft.

   Um  kristallisieren aus Aceton ergibt     di,4-17a,21-Di-          hydroxy    - 3,11,20 -     trioxo    -     pregnadien-21-acetat    vom  Schmelzpunkt 229-233 C;     (a)n    =     -;-190     (in       Dioxan).     



  <I>Beispiel<B>11</B></I>  Man bringt 0,6 g     d4-11f,17a,21-Trihydroxy-          3,20-dioxopregnen-21-acetat    in ein Gemisch von  30     cm3        Tetrahydrofuran    und 5     cm-'        Propionsäure.     Dazu gibt man 1 g     J..,0,    und 2 Tropfen Wasser.  Nachdem man das Gemisch 48 Stunden bei 50  C  gerührt hat, wird verfahren wie in Beispiel 10 be  schrieben. Kristallisation aus Aceton ergibt das  21 -Acetat des     di.4-        l1ss,17a,21-Trihydroxy-3,20-          dioxopregnadien    vom Schmelzpunk 237  C.  



  <I>Beispiel 12</I>  0,2 g 1     lss,17a,    21 -     Trihyd'roxy    - 3,20 -     dioxo-          pregnan-21-acetat        (Smp.:    215-216  C) und 0,2 g  Jodsäure werden 90 Minuten lang unter Stickstoff  bei 90  C, zusammen mit 10     cm3        Propionsäure    ge  rührt. Nach der Aufarbeitung erhält man d4-    l     lss,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnen-21-acetat.     das bei 22l-222  C schmilzt.  



  <I>Beispiel 13</I>  In 10     cm3        tert.        Amylalkohol    wird 1 g     3,17-Di-          oxoandrostan    gegeben und das Gemisch unter  Rühren auf 70 C erhitzt. Danach gibt man 1,2 g       Natriumjodat    in Pulverform und 0,9 cm- konzen  trierte Salzsäure zu und rührt 17 Stunden bei 70  C.  Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine  Lösung von 2 g     Natriumsulfit    in 50 cm- Wasser  eingegossen. Der     tert.-Amylalkohol    wird zum grössten  Teil durch Verdampfen im Vakuum entfernt, die  Flüssigkeit danach einige Male mit Äther extrahiert,  die gesammelten Extrakte mit Wasser gewaschen  und dann über Natriumsulfat getrocknet.

   Die  ätherische Lösung wird auf 15     cm33    eingeengt; man  erhält aus dieser Lösung     Jr-3,17-Dioxo-androsten     vom Schmelzpunkt 137-138  C.  



       Papierchromatographisch    konnten     Jl.4-3,17-Di-          oxo-androstadien    und     d4-3,17-Dioxo-androsten    in  der Mutterlauge des     Kristallisates    nachgewiesen wer  den.  



  <I>Beispiel 14</I>  Ein Gemisch von 2 g     17a,21-Dihydroxy-3,11,20-          trioxopregnan    - 21 -     acetat    und 1,5 g     Jodjodat          [J(J03)3]    in 5     cm-'        tert.-Butanol    wurde 15 Min. bei  70  C gerührt. Danach wurde innerhalb von 20 Min.  ein Gemisch aus 1     cm3    Wasser und 5 cm?,     tert.-          Butanol    tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde  anschliessend weitere 6 Stunden auf 70  C erhitzt.  Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde wie in Bei  spiel 13 beschrieben weiterbehandelt.

   Man erhielt       d4-17a,21-Dihyd'roxy-3,11,20-trioxo-pregnen-21-          acetat    mit einem Schmelzpunkt von 238-240  C.  <I>Beispiel 15</I>  0,6 g     11p',   <I>17a, 21</I> -     Trihydroxy    - 3,20 -     dioxo-          pregnan-21-acetat    und 1 g Jodsäure werden in 6     cm3          90 /oige    Essigsäure gebracht. Dieses Gemisch wird  15 Stunden auf 65  erhitzt. Das aus dem Reaktions  gemisch isolierte Produkt wird aus Aceton um  kristallisiert. Man erhält     J1.4-llss,17a,21-Trihydroxy-          3,20-dioxo-pregnadien-21-acetat    vom Schmelzpunkt  236-237  C.  



  <I>Beispiel 16</I>  1 g     17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnan-          21-acetat    wird in 10     cm3        tert.-Butanol    gegeben. Da  nach fügt man 1,5 g     Jodtriacetat    und 0,5     cm3     Wasser zu und rührt dieses Gemisch 15 Stunden bei  70  C. Danach arbeitet man wie in Beispiel 13 be  schrieben, wobei man     J4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-          trioxo-pregnan-21-acetat    vom     Schmelzpunkt    238 bis       24111    C erhält.  



  <I>Beispiel 17</I>  Eine Suspension von 0,5 g 446-17a,21     Di-          hydroxy-3,11,20-trioxo-pregnadien-21-acetat    und 1 g       Jodpentoxyd    in einem Gemisch von 5     cm3        tert.-          Amylalkohol    und 5     cm3    Eisessig werden 15 Stunden  unter Stickstoff und bei 70 C gerührt. Die Ver-           arbeitung    des Reaktionsgemisches wird wie in Bei  spiel 10 beschrieben durchgeführt.

   Man erhält     41.4,6-          17a,21        -Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregnatrien,-21-          acetat    mit einem Schmelzpunkt von 223-225  C.  



  <I>Beispiel 18</I>  0,3 g     dl-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxo-allo-          pregnen-21-acetat    und 0,5 g Jodsäure werden in  10 cm-     tert.-Butanol    gebracht, dann werden 0,2     cm33     Wasser zugefügt, und anschliessend wird unter  Rühren 15 Stunden auf 70  C erhitzt. Nach Bearbei  ten des Reaktionsgemisches gemäss Beispiel 10     erhält     man     J1.4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxo-pregna-          dien-21-acetat.     



  <I>Beispiel 19</I>  Ein Gemisch von 0,5 g     44.6-11f,17a,21-Tri-          hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien-21-acetat    und 900 mg  Jodsäure in 10     cms        tert.-Butanol    wird 20 Stunden  bei 75  C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird     wie    in  Beispiel 10 beschrieben behandelt. Man erhält     J1.4,6-          11/3,17a,21        -Trihydroxy-3,20-dioxo-pregnatrien-21-          acetat.     



  In gleicher Weise kann man, ausgehend von den  entsprechenden     44.6-3-Ketonen,    die     dl.-1.6-17a,21-          Dihydroxy-9-halogen        3,11,20-trioxo-pregnatriene    und  die     41,4,6_11fl,17a,21-Trihydroxy-9a-halogen-3,20-          dioxo-pregnatriene    herstellen.  



  <I>Beispiel 20</I>  0,5 g 17a,21-     Dihydroxy    - 3,11,20 -     trioxo    -     allo-          pregnan-21-acetat        (Smp.:    227-220  C) werden in  5     cm-'    Eisessig gegeben und dann 0,8 g Jodsäure zu  gefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden intensiv bei  70, C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktions  gemisch in Wasser gegossen und dann wie in Beispiel  10 beschrieben weiterverarbeitet. Man erhält     41.4_          17a,21-Dihydroxy    - 3,11,20 -     trioxo    -     pregnadien-21-          acetat    vom Schmelzpunkt 228-232  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung ungesättigter Verbin dungen der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe, die eine oder mehrere Doppelbindungen in a-Stellung zu einer Oxogruppe aufweisen, dadurch gekennzeich net, dass man in eine Oxoverbindung dieser Reihe, die in mindestens einer der a-Stellungen, bezogen auf die Oxogruppe, gesättigt ist, mindestens eine Doppel bindung in a-Stellung zu dieser Oxogruppe einführt, indem man diese Oxoverbindung mit Perjodsäure,

   Jodsäure, Jodpentoxyd oder mit Verbindungen, die diese Jodverbindungen während der Reaktion zu liefern imstande sind, behandelt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine 3-Oxoverbindung der Cyclopentanpolyhydrophenanthrenreihe als Aus gangsmaterial verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem wässrigen oder nichtwässrigen polaren organischen Lösungsmittel, oder in einem Gemisch aus einem polaren und einem nichtpolaren organischen Lösungsmittel durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Säure durch führt. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen ter tiären Alkohol, eine aliphatische Carbonsäure oder ein N,N Dialkylacylamid verwendet. 5. Verfahren nach. Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Lösungsmittel tert.- Butanol verwendet. 6. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man Dimethylformamid als Lö sungsmittel verwendet. 7.

   Verfahren nach Unteransprüchen 1 bis 6, da durch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmate rial eine 3-Oxoverbindung der Pregnan- oder Andro- stanreihe verwendet. B. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein in den Stellungen 11 und 20 oxydiertes 3-Keton der Pregnanreihe verwendet. 9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein in den Stellungen 11, 17, 20 und 21 oxydiertes 3-Keton der Pregnanreihe verwendet. 10.

   Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 9-Stellung haloge- niertes 3-Keton der Pregnanreihe verwendet. 11. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein in den Stellungen 11, 17, 20 und 21 oxydiertes 44.6 3-Keton der Pregnanreihe verwendet. 12.

   Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, d'ass man als Ausgangsmaterial ein in 9-Stellung halogeniertes J4,6 - 3 - Keton der Pregnanreihe verwendet.