CH346214A - Verfahren zur Herstellung von Hydro-retrocortin und seinen 21-Estern - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Hydro-retrocortin    und     seinen        21-Estern       Es wurde gefunden, dass     Hydro-retrocortin    und  seine     21-Ester        Cortison-Wirkung    haben, sich aber  darin von     Cortison    unterscheiden, dass sie keine un  erwünschten Nebenwirkungen hervorrufen, da sie  keine merkliche Natrium- oder     Wasserretentions-          wirkung    besitzen.

   Diese neuen Ester von     Hydro-          retrocortin    wie auch das     Hydro-retrocortin    selbst  eigenen sich vorzüglich für die Behandlung von  Arthritis und verwandten Krankheiten, indem sie  ihrer     Cortisonwirkung    wegen verabreicht werden kön  nen, ohne dass sie jedoch unerwünschte Stoffwechsel  wirkungen, wie     Oedeme    hervorrufen, wie das bei       Cortison    wegen seiner Natrium- und     Wasserretentions-          wirkung    der Fall ist.  



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     Hydro-retrocortin    und seinen     21-          Estern,    welche der folgenden Formel entsprechen:  
EMI0001.0022     
    Darin bedeutet R ein Wasserstoffatom oder ein     Acyl-          radikal.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man in     Retrocortin    oder einem       21-Ester    davon durch Behandlung mit einem     Keton-          reagens    die beiden     Ketogruppen    in 3- und     20-Stellung     schützt, das Derivat mit den geschützten     Ketogruppen     zwecks Überführung der     11-Ketogruppe    in eine 11-         Oxygruppe    mit einem Reduktionsmittel behandelt  und alsdann die beiden     Ketogruppen    in 3- und     20-Stel-          lung    wieder freisetzt.  



  Als     Ketonreagenzien    verwendet man vorzugsweise       Arylhydrazine,        Semicarbazid    und ähnliche Stoffe.  



  In der angegebenen Weise erhaltenes     Hydro-          retrocortin    kann nachträglich in     21-Stellung        ver-          estert    werden, z. B. mit einem     Säureanhydrid.    Diese       Acylierung    wird gewöhnlich in einem organischen  Lösungsmittel durchgeführt, und der so hergestellte       21-Ester    von     Hydro-retrocortin    kann nach den üb  lichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert  werden, beispielsweise durch Verdampfen des orga  nischen Lösungsmittels.  



  Die Umsetzung des     Retrocortins    oder seiner     21-          Ester,    wie von     Retrocortin-21-alkanoaten,    z. B.     Retro-          cortin-21-acetat,    öder auch von     Retrocortin-21-benzoat     mit stickstoffhaltigen     Ketonreagenzien,        z.B.        Aryl-          hydrazinen    oder     Semicarbazid,    wird am besten in  Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugs  weise eines niedrigen     aliphatischen    Alkohols wie  Methanol oder Äthanol, vorgenommen.

   Das stick  stoffhaltige     Ketonreagens    kann bequem im Reaktions  gemisch hergestellt werden durch Behandeln eines  Salzes dieses     Ketonreagens,    beispielsweise eines       Arylhydrazin-chlorhydrats    oder von     Semicarbazid-          chlorhydrat,    mit einer basischen Substanz, wie     Na-          trium-acetat,        Pyridin    und ähnlichen.

   Das Gemisch  aus dem     Hydro-retrocortin    oder seinem     21-Ester,    dem  stickstoffhaltigen     Ketonreagens    und dem Lösungs  mittel wird am besten erwärmt, vorzugsweise auf eine  Temperatur von etwa 70 C während etwa 3 Stunden.  Das erhaltene Derivat kann bei Verwendung eines  Alkohols als Lösungsmittel bequem isoliert werden  durch Eindampfen des Reaktionsgemisches auf ein  kleines Volumen und Verdünnen der konzentrierten  alkoholischen Lösung mit Wasser, wobei das ge-      wünschte Produkt auskristallisiert und durch Filtrieren  abgetrennt werden kann.  



  Falls man die     Ketogruppen    in 3- und     20-Stellung     durch Umwandlung in ein     Azomethinderivat    schützt,  verwendet man als Reduktionsmittel am besten ein       Alkaliborhydrid,    beispielsweise     Lithiumborhydrid,          Natriumborhydrid,        Kaliumborhydrid    und ähnliche  Verbindungen, wobei die     11-Ketogruppe    in eine     11-          Oxygruppe    übergeführt wird, ohne dass die     Azomethin-          gruppen    angegriffen werden.

   Diese Reduktion wird  vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels  ausgeführt, vorzugsweise eines Lösungsmittels, wie       Tetrahydrofuran,        Dimethylformamid,        Diäthyläther     und ähnlichen.  



  Während die Reduktion eines     21-Esters    eines       Retrocortin-3,20-bis-azomethin-Derivates    unter Ver  wendung eines     Alkaliborhydrides    zum entsprechenden       21-Ester    der     Hydro-retrocortin-3,20-bis-azomethin-          Verbindung    führt, falls die Reduktion in einem wasser  freien Verdünnungsmittel durchgeführt wird, kann bei  Verwendung eines     wässrigen    Verdünnungsmittels für  die Reduktion zusätzlich eine Hydrolyse der     21-Ester-          gruppe    eintreten.  



  Zur Freisetzung der geschützten     Ketogruppen     verwendet man z. B. saure     Hydrolysierungsmittel.     Falls die     21-Oxygruppe    nicht verestert ist, oder wenn  die Hydrolyse unter relativ     kräftigen    Bedingungen  erfolgt,     erhält    man als Produkt     Hydro-retrocortin.     Erfolgt indessen die Hydrolyse unter milden Bedin  gungen, beispielsweise unter Verwendung von Metha  nol, welches eine geringe Menge     wässrige    Salzsäure  enthält, so werden die     Azomethinradikale    selektiv       hydrolysiert    ohne Hydrolyse der     21-Estergruppe,

      wo  bei man dann den entsprechenden 21 -Ester von     Hydro-          retrocortin    erhält.  



  Die Hydrolyse wird bequem durchgeführt durch  inniges Zusammenbringen des     Hydro-retrocortin-3,20-          bis-azomethin-Derivates    mit einer wässerigen Lösung  einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure,  wie Essigsäure oder     Propionsäure,    oder einer Mineral  säure, wie Schwefelsäure,     Halogenwasserstoffsäure,     z. B.     Salzsäure,    Phosphorsäure und ähnlichen, und  Erwärmen des     entstehendeh    Gemisches auf eine  zwischen Zimmertemperatur und etwa 100 C     liegende     Temperatur. Unter diesen Bedingungen ist die Hydro  lyse gewöhnlich bei den höheren Temperaturen in  etwa 30 Minuten, bei Zimmertemperatur in etwa  24 Stunden beendet.

    



  So erhaltenes     Hydro-retrocortin    kann nachträg  lich z. B. mit dem     Anhydrid    einer mehrbasischen       Carbonsäure    in     21-Stellung    verestert werden, bei  spielsweise mit einem     aliphatischen        Dicarbonsäure-          anhydrid,    wie     Bernsteinsäureanhydrid,        Glütarsäure-          anhydrid,        Maleinsäureanhydrid    und     Adipinsäure-          anhydrid,    oder einem aromatischen     Dicarbonsäure-          anhydrid,

      wie     Phthalsäureanhydrid,    oder auch mit  entsprechenden     Säurehalogeniden.    Die     Veresterung     wird am besten in einem organischen Lösungsmittel,  wie     Pyridin,    Benzol, Chloroform, durchgeführt. Der  entstandene Ester kann durch Abdampfen des Lö-         sungsmittels    isoliert werden. Bei Verwendung von       Pyridin    als Lösungsmittel geht man am besten so vor,  dass man die Reaktionslösung mit kalter verdünnter  wässeriger Mineralsäure vermischt, worauf der     Hydro-          retrocortin-ester    ausfällt und durch Filtrieren oder  Zentrifugieren abgetrennt werden kann.

   Der so ge  wonnene     Hydro-retrocortin-21-ester    kann, wenn er  wünscht, gereinigt werden durch     Umkristallisieren     aus einem Lösungsmittel, wie Methanol,     Aceton-          Petroläther    und ähnlichen.  



  Die von     Dicarbonsäuren    abgeleiteten sauren Ester  des     Hydro-retrocortins    können mit basischen     Alkali-          oder        Erdalkaliverbindungen    in die entsprechenden       Salze    übergeführt werden. Als basische Alkali- oder       Erdalkaliverbindungen    verwendet man vorzugsweise       Alkalicarbonate,        Erdalkalicarbonate,        Alkalibicarbo-          nate,        Alkalihydroxyde,        Erdalkalihydroxyde    und ähn  liche Verbindungen.

   Vorzugsweise wird diese Salz  bildung durchgeführt unter Verwendung einer wässe  rigen Lösung des     Carbonates    des gewünschten     Alkali-          oder        Erdalkalimetalls.     



  Die     Salzbildung    wird vorzugsweise durchgeführt  unter Zufügen eines niedrigen     aliphatischen    Alkohols  zum wässerigen alkalischen Gemisch zur Erleichterung  der Auflösung des     21-Esters    des     Hydro-retrocortins.     Das entstehende Gemisch wird dann zweckmässig auf  eine Temperatur von etwa 40-50 C erwärmt, wobei  sich eine wässerige Lösung der Komponenten bildet.  Aus der entstehenden Reaktionslösung kann das  Wasser bequem entfernt werden durch Gefriertrocknen  der Lösung, wobei das gewünschte Salz gewöhnlich  als amorphe Masse anfällt.  



       Hydro-retrocortin    und seine Ester eignen sich für  die Behandlung von Arthritis, welche durch     Nieren-          oder    Herzbeschwerden kompliziert ist, da sie von  Nebenwirkungen ziemlich frei sind, z.

   B. der     Natrium-          und        Wasserretentionswirkung    von     adreno-corticalen     Hormonen wie     Cortison.    Die     21-Ester    von     Hydro-          retrocortin    und insbesondere deren Alkali- und     Erd-          alkalisalze    haben in der Regel den grossen Vorteil,  dass sie in Wasser erheblich besser löslich sind als  sowohl     Cortison    wie auch     Hydrocortison    oder deren  Acetate, welche üblicherweise für die Behandlung von       rheumatoider    Arthritis verwendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Ein Gemisch von 0,5 Teilen     Retrocortin,    0,5 Teilen  wasserfreiem     Natriumacetat,    0,62 Teilen     Semicarbazid-          chlorhydrat    und 35 Teilen     95 ,öigem    Äthanol wird  während etwa 3 Stunden auf etwa 70 C erhitzt. Das  Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines  Volumen- eingedampft. Man verdünnt die konzen  trierte Lösung mit Wasser und filtriert das ausfallende  unlösliche Material ab, welches mit Wasser gewaschen  und getrocknet wird. Die erhaltene Substanz wird  durch     Umkristallisieren    aus Alkohol gereinigt, wobei  man ziemlich reines     Retrocortin-3,20-bis-semicarbazon     erhält.

   Eine Lösung von 0,45 Teilen     Retrocortin-3,20-          bis-semicarbazon,    0,17 Teilen     Natriumborhydrid,    9  Teilen     Tetrahydrofuran    und 3 Teilen Wasser wird      während etwa einer Stunde auf     Rückflusstemperatur     erhitzt. Dann kühlt man die Reaktionslösung auf  etwa 15 C ab und zersetzt das überschüssige     Natrium-          borhydrid    durch Zugabe einer Lösung von 0,27 Teilen  Eisessig in 1,2 Teilen Wasser. Das     Tetrahydrofuran     wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende  Material wird mit     Äthylacetat    extrahiert.

   Die Extrakte  werden getrocknet und das     Äthylacetat    im Vakuum  eingedampft, wobei man     Hydro-retrocortin-3,20-bis-          semicarbazon    erhält. Das     Hydro-retrocortin-3,20-bis-          semicarbazon    wird gemischt mit 5 Teilen Eisessig,  1,5 Teilen Wasser, 0,85 Teilen     Natriumacetat    und  0,8 Teilen     90 .öiger        Brenztraubensäure,    welches Ge  misch man unter Stickstoffatmosphäre während 4  Stunden auf etwa 75 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch  wird mit 20 Teilen Wasser verdünnt und das wässerige  Gemisch im Vakuum beinahe zur Trockne eingedampft.

    Der Rückstand wird mit Wasser geläutert und die  organische Substanz mit     Äthylacetat    extrahiert. Die       Äthylacetatlösung    wird neutral gewaschen, getrocknet,  entfärbt und auf ein kleines Volumen eingedampft.  Durch Abkühlen des entstehenden Konzentrates fällt  kristalline Substanz an, welche durch Filtrieren ab  getrennt und durch     Umkristallisieren    aus     Äthylacetat     gereinigt wird, wobei man ziemlich reines     Hydro-          retrocortin    erhält.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ein Gemisch von 0,5 Teilen     Retrocortin-21-acetat,     0,5 Teilen wasserfreiem     Natriumacetat,    0,62 Teilen       Semicarbazid-chlorhydrat    und 35 Teilen 95%igem  Äthanol wird während etwa 3 Stunden auf etwa 70 C  erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf  ein kleines Volumen eingedampft. Man verdünnt die  konzentrierte Lösung mit Wasser und filtriert das aus  fallende unlösliche Material ab, welches mit Wasser  gewaschen und getrocknet wird. Die erhaltene Substanz  wird durch     Umkristallisieren    aus Alkohol gereinigt,  wobei man ziemlich reines     Retrocortin-3,20-bis-semi-          carbazon-21-acetat    erhält.  



  Zu einer Suspension von 0,2 Teilen     Lithium-          borhydrid    in 10 Teilen wasserfreiem     Tetrahydrofuran     gibt man unter Rühren innert 30 Minuten     tropfweise     eine Lösung von 0,4 Teilen     Retrocortin-3,20-bis-          semicarbazon-21-acetat    in 2,5 Teilen     Dimethylform-          amid    und 5 Teilen     Tetrahydrofuran,    wobei die Tempe  ratur auf 25 C gehalten wird. Das entstehende Ge  misch wird während weiteren 40 Minuten bei 25 C  gerührt.

   Dann fügt man dem Gemisch vorsichtig  20 Teile einer     10 ,öigen        Essigsäurelösung    zu zur Zer  störung von überschüssigem     Lithiumborhydrid.    Die  klare Lösung wird im Vakuum beinahe zur Trockne  eingedampft, der Rückstand mit 10 Teilen Wasser ge  läutert, und die unlösliche Substanz     abfiltriert,    welche  mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man  erhält so     Hydro-retrocortin-3,20-bis-semicarbazon-21-          acetat.     



  Ein Gemisch von 0,3 Teilen     Hydro-retrocortin-          3,20-bis-semicarbazon-21-acetat,    5 Teilen Eisessig,  1,5 Teilen Wasser, 0,85 Teilen     Natriumacetat    und  0,8 Teilen     90 ,öiger        Brenztraubensäure    wird während    4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf etwa 75 C  erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 Teilen  Wasser verdünnt und das wässerige Gemisch im  Vakuum beinahe zur Trockne eingedampft. Der Rück  stand wird mit Wasser geläutert und die organische  Substanz mit     Äthylacetat    extrahiert.

   Die     Äthylacetat-          lösung    wird neutral gewaschen, getrocknet, entfärbt  und auf ein kleines Volumen eingedampft. Beim Ab  kühlen des entstehenden Konzentrates bildet sich  kristalline Substanz, welche     abfiltriert    und durch Um  kristallisieren aus     Äthylacetat    gereinigt wird. Man  erhält so ziemlich reines     Hydro-retrocortin-21-acetat.     



  Das in den obigen Beispielen als Ausgangsmaterial  verwendete     Retrocortin    und     Retrocortin-21-acetat     kann folgendermassen hergestellt werden: Man gibt  eine Lösung von 39,6 g Brom in 300     cm3    Essigsäure  zu einer Lösung von 100 g     3,11,20-Triketo-17a-oxy-          21-acetoxy-pregnan    in 1500     cm3    Essigsäure. Nach  Beendigung der Reaktion wird die Lösung sofort in  Wasser gegossen und die entstehende Suspension mit  Chloroform extrahiert.

   Der     chloroformische    Extrakt  wird mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft  und der Rückstand mit     Aceton-Äther    umkristallisiert,  wobei das     4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnan    als ziemlich reines kristallines Produkt anfällt.  



  Die Mutterlauge aus dem     Kristallisationsprozess     wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener  Tonerde     chromatographiert,    wobei mit Gemischen  aus Äther und Chloroform     eluiert    wird. Das     Eluat     wird zur Trockne eingedampft und die zurückbleibende  kristalline Substanz aus     Äthylacetat    umkristallisiert,  wobei man     2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-pregnan    erhält.

   Eine Lösung von 300 mg dieses       2-Brom-3,11,        20-triketo-17        a-oxy-21-acetoxy-pregnans     in 5     cm3        Collidin    wird während einer Stunde unter       Rückfluss    erhitzt und dann das     Collidin    im Vakuum  abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform ge  löst und der     chloroformische    Extrakt mit verdünnter  wässeriger Salzsäure und anschliessend mit Wasser  gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne  eingedampft. Der Rückstand wird aus     Äthylacetat     umkristallisiert, wobei man ziemlich reines d1-3,11,20  Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen, Schmelzpunkt  244-246 C, erhält.

    



  400 mg     d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pre-          gnen    werden in 50     cm3    Eisessig gelöst, welcher 3 Trop  fen 30%ige     Bromwasserstoffsäure    in Eisessig enthält.  Zur gerührten Lösung gibt man innert 10 Minuten  eine Lösung von 0,61     cm3    Brom (190 mg) in 5     cm3     Eisessig. 5 Minuten nach Beendigung der Bromzugabe  giesst man das Reaktionsgemisch in 400     cm3    Eiswasser  und extrahiert das wässerige Gemisch dreimal mit  Chloroform.

   Die vereinigten     chloroformischen    Ex  trakte werden mit wässeriger     Natriumbicarbonat-          lösung    und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet  und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der  Rückstand wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert,  wobei man     41-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnen    erhält.

        500 mg     dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-pregnen    werden unter     Rückfluss        mit    10     cm3        Colli-          din    während einer Stunde     erhitzt.    Das Reaktions  gemisch wird gekühlt und unter Rühren mit 35 cm'  2-n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Das wässe  rige Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert,  die vereinigten     chloroformischen    Auszüge getrocknet  und das Chloroform im Vakuum entfernt.

   Die zu  rückbleibende Substanz wird in Benzol gelöst und auf  15 g mit Säure gewaschener Tonerde     chromatogra-          phiert.    Das     Eluieren    erfolgt mit Gemischen aus Äther  und Chloroform, und die vereinigten     Eluate    werden  zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende kri  stalline Material wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert,  wobei man ziemlich reines     Retrocortin-21-acetat          (41,4-3,11,20-Triketo-17    a-     oxy-21-acetoxy-pregna-          dien),    Schmelzpunkt 226-228 C, erhält.  



  100 mg     Retrocortin-21-acetat    werden in einem  Gemisch von 1,0     cm3    Benzol und 1,0     cm3    1,1-n     me-          thanolischer        Kaliumhydroxydlösung    gelöst. Die Lö  sung wird mit Essigsäure angesäuert und das Benzol  im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende Sub  stanz wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert, wobei man  ziemlich reines     Retrocortin        (41,4-3,11,20-Triketo-17a,          21-dioxy-pregnadien),    Schmelzpunkt 207-214 C, er  hält.  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 0,45 Teilen     Retrocortin-3,20-bis-          semicarbazon-21-acetat    (hergestellt gemäss Beispiel 2),  0,17 Teilen     Natriumborhydrid,    9 Teilen     Tetrahydro-          furan    und 3 Teilen Wasser wird während etwa einer  Stunde auf     Rückflusstemperatur    erhitzt. Die Reak  tionslösung wird auf etwa 15 C     abgekühlt    und das  überschüssige     Natriumborhydrid    zersetzt durch Zu  fügen einer Lösung von 4,27 Teilen Eisessig in 1,2 Tei  len Wasser.

   Das     Tetrahydrofuran    wird im Vakuum  abgedampft und der Rückstand mit     Äthylacetat     extrahiert. Die     Äthylacetatextrakte    werden mit einer  gesättigten Salzlösung, Wasser, 5     %iger    wässeriger       Natriumbicarbonatlösung    und wieder mit Wasser ge  waschen. Dann werden sie getrocknet und das     Äthyl-          acetat    im Vakuum abgedampft, wobei man     Hydro-          retrocortin-3,20-bis-semicarbazon    erhält, das gemäss  Beispiel 1 oder 2 weiterverarbeitet werden kann.

      <I>Beispiel 4</I>  In 5 Teilen frisch destilliertem     Pyridin    löst man  einen Teil     Bernsteinsäureanhydrid    und gibt einen  halben Teil     Hydro-retrocortin    (hergestellt z. B. nach  Beispiel 1) zu. Das Gemisch wird unter gelegent  lichem Rühren während etwa 24 Stunden bei Zimmer  temperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung lässt  man     tropfweise    unter Rühren in etwa 50     Teile    kalte  verdünnte (etwa 3 %) wässerige Salzsäure einlaufen.

    Die ausgefällte Substanz wird durch Filtrieren isoliert,  mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus     Aceton-          _Petroläther    umkristallisiert, wobei man ziemlich reines       Hydro-retrocortin-21-hemisuccinat    erhält.    <I>Beispiel s</I>  Ein Teil     Hydro-retrocortin    (hergestellt z. B. nach  Beispiel 1) wird in 10 Teilen     Pyridin    gelöst, mit 2 Teilen       Maleinsäureanfiydrid    versetzt und das entstehende Ge  misch während etwa 16 Stunden unter Stickstoff  atmosphäre bei Zimmertemperatur stehen gelassen.  Die Reaktionslösung wird dann unter Rühren in  100 Teile eiskalte wässerige Salzsäure gegossen, worauf  man das wässerige Gemisch mehrmals mit Äther ex  trahiert.

   Die vereinigten ätherischen Auszüge werden  mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral  sind, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat ge  trocknet. Die Ätherlösung wird zur Trockne einge  dampft und der Rückstand aus     Aceton-Petroläther     umkristallisiert, wobei man ziemlich reines     Hydro-          retrocortin-21-hemimaleat    erhält.  



  <I>Beispiel 6</I>  Ein Teil     Hydro-retrocortin    (hergestellt z. B. nach  Beispiel 1) wird zu einer Lösung von 0,8 Teilen     Phthal-          säureanhydrid    in 5 Teilen     Pyridin    gegeben. Das ent  stehende Reaktionsgemisch wird während etwa 24  Stunden stehengelassen und die so erhaltene, nahezu  farblose Reaktionslösung in salzsäurehaltiges Eis  wasser gegossen.

   Der entstehende Niederschlag wird       abfiltriert,    kräftig mit kaltem Wasser und anschliessend  mit heissem Wasser gewaschen zur Entfernung von  während der Reaktion aus dem verwendeten     Phthal-          säureanhydridüberschuss    gebildeter     Phthalsäure.    Nach  dem Trocknen wird das gewaschene Material aus  wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei man  ziemlich reines     Hydro-retrocortin-21-phthalat    erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Hydro-retrocortin oder seinen 21-Estern der Formel EMI0004.0071 worin R Wasserstoff oder ein Acylradikal bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in Retrocortin oder einem 21-Ester davon durch Behandlung mit einem Ketonreagens die beiden Ketogruppen in 3- und 20- Stellung schützt,

   das Derivat mit den geschützten Ketogruppen zwecks Überführung der 11-Ketogruppe in eine 11-Oxygruppe mit einem Reduktionsmittel behandelt und alsdann die beiden Ketogruppen in 3- und 20-Stellung wieder freisetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch .ge kennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit N- haltigen Ketonreagenzien in die entsprechenden 3,20- Bis-azomethin-Derivate überführt. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als N-haltiges Ketonreagens Semicarbazid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel ein Alkali- borhydrid verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrolyse mittels wässe riger Mineralsäure oder mit einer sauren alkoholischen Lösung vornimmt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Retrocortin ausgeht und das erhaltene Hydro-retrocortin nachträglich mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines organi schen Lösungsmittels in den entsprechenden 21-Ester umwandelt. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydro-retrocortin mit einem Fettsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins in den entsprechenden Hydro-retrocortin-21-ester um wandelt. 7.

   Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Hydro-retrocortin durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid oder Bernstein säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in Hydro- retrocortin-21-acetat respektive Hydro-retrocortin-21- hemisuccinat umwandelt. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Dicarbonsäuren ab geleitete saure Hydro-retrocortin-21-ester nachträglich mit wässerigen Lösungen von basischen Alkaliverbin- dungen in die entsprechenden Alkalisalze überführt.