CH362080A

CH362080A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole

Info

Publication number: CH362080A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Alfred Dr Hunger; Jindrich Dr Kebrle; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-09-28
Filing date: 1956-09-28
Publication date: 1962-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-(tert.-Amino-niederalkyl)-benz- imidazolen, die in 2-Stellung einen Benzylrest und in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweisen, der Formel
EMI0001.0007
worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und Ph den gegebenenfalls substituier ten Phenylrest bedeutet.

Die Erfindung betrifft insbe sondere Benzimidazole der Formel
EMI0001.0015
worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Hetero- atom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino- gruppe, besonders aber eine Di-niederalkylamino- gruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, dar stellt,

und worin R1 den unsubstituierten oder einen in 3- undoder 4-Stellung, insbesondere einen in 4-Stellung halogen-, niederalkyl- oder nie- deralkoxy-substituierten Phenylrest bedeutet.

Die neuen Verbindungen sind sehr gut analge- tisch wirksam und besitzen gegenüber vergleich- baren Benzylbenzimidazolen bessere pharmakolo gische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden.

Von beson derem Interesse wegen ihren therapeutischen Eigen schaften sind die Verbindungen der Formel
EMI0001.0041
worin R4 für Wasserstoff, Chlor oder Niederalkyl steht, vor allem 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-benzyl-5-nitro- benzimidazol, 1-(ss Diäthyl'amino-äthyl)-2-(p-chlorbenzyl)-5- nitro benzimidazol, 1-(8-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methylbenzyl)-5- nitro-benzimidazol und ihre Salze.

Hervorragend in ihrer Wirkung sind Verbin dungen der obigen Formel, in denen R4 eine Nieder alkoxygruppe ist, wie 14ss Diäthylamino-äthyl)-2- (p - methoxy - benzyl) - 5-nitro-benzimidazol, vorzugs weise 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)- 5 - nitro -benzimidazol. Diese Verbindungen sind zudem sehr gute Muskelrelaxantia.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1-(Hydroxy-niederalkyl)- 2 benzyl-5-nitro-benzimidazol der Formel
EMI0002.0001
worin A einen niederen Alkylenrest und Ph den gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, zu einem reaktionsfähigen Ester verestert und diesen mit einem sekundären Amin umsetzt.

Als Ester kommen insbesondere solche starker organischer oder anorganischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfon- säuren, wie p-Toluol-sulfonsäure, in Frage.

Die verfahrensgemässe Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kon densationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Tempe ratur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt werden.

In den Verfahrensprodukten können Substituen- ten im Benzylrest durch andere Gruppen ersetzt, wie z. B. eine Hydroxygruppe in eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine Nieder- alkoxygruppe, oder eine Nitrogruppe in eine Amino- gruppe und diese in eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom überführt werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen, Verbindungen in Form der freien. Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge eignet sind:, Salze gewinnen, wie z.

B. der Halo genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon- säure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluol- sulfonsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arzneimit tel; z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Ver wendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mi schung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssi gen Trägermaterial enthalten.

In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel Eine Lösung von 3 g 1-(f Hydroxy-äthyl)-2-(p- chlor-benzyl)-5-nitro-benzimidazol in 10 ml absolu tem Pyridin wird mit 1,6 g p-Toluol-sulfochlorid versetzt. Man lässt 32 Stunden bei Zimmertempera tur stehen, entfernt die Hauptmenge Pyridin im Va kuum bei 30 , nimm den Rückstand in 50 ml Chloro- form auf, extrahiert mit eiskalter 2n Salzsäure und wäscht mit Wasser.

Die über Magnesiumsulfat ge trocknete Chloroformlösung wird im Vakuum ein gedampft und der ölige Rückstand mit 20 ml Di- äthylamin in einem Druckgefäss während 10 Stunden auf 150-160 erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 2n Salzsäure aufgenommen und mit Essigester extra hiert. Die salzsaure wässrige Schicht wird mit Ammo niak alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen der Essigesterschicht über Ma gnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther-Pentan umkristalli siert.

Man erhält so das 1-(13-Diäthylamino-äthyl')-2- (p-chlor-benzyl)-5-nitro-benzimidazo1 als blassgelbe Blättchen vom F. 75-76 .

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial ver wendete 1-(ss-Hydroxy-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5- nitro-benzimidazol wird folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von 50 g 2,4-Dinitro-N-(sshydroxy- äthyl)-anilin in 275 ml Äthanol wird mit 121 ml konzentriertem Ammoniak versetzt; dann leitet man so viel Schwefelwasserstoff ein, bis die Reaktions lösung gesättigt ist, wobei die Temperatur 50 nicht überschreiten soll. Man dampft dann im Vakuum vollständig ein, löst den Rückstand in der Wärme in 120 ml 2n Essigsäure und filtriert ab.

Nach dem Abkühlen, Abfiltrieren der ausgeschiedenen festen Substanz und. Umkristallisation aus Methanol erhält man das 2-(/3-Hydroxy-äthylamino)-5-nitro-anilin vom F. 129-131 .

Zum Iminoäther-hydrochlorid der p-Chlorphenyl- essigsäure, das erhalten wird aus 30,2 g p-Chlor- benzylcyanid und 11,5 ml absolutem Äthanol in 200 ml Chloroform durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei -10 , Stehenlassen bei 25 wäh rend 16 Stunden und Eindampfen bei vermindertem Druck, werden bei Raumtemperatur 250 ml Eis essig und 19,7 g 2-(,3-Hydroxy-äthylamino)-5-nitro- anilin zugegeben. Hierauf wird 20 Stunden bei 40 bis 45 gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird bei re duziertem Druck eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit konzentrierter Ammo niak- und mit Sololösung gewaschen. Nach dem Abdampfen des Chloroforms und Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton-Äthanol-Petroläther er hält man das 1 - (ss- Hydroxy - äthyl') - 2 - (p -chlor- benzyl)-5-ni:tro-benzimidazol in Form von schwach gelben Kristallen vom F. 195-197 .

In analoger Weise können die folgenden Verbin dungen hergestellt werden: 1-(f Diäthylamino-@äthyl)-2-benzyl, 5-nitro-benzimid- azol vom F. 87-89 ; F. des Hydrochlorids 199 bis 2010; 1-(fl-Diäthylam:ino-äthyl)-2-(m-methoxy-benzyl)-5- nitro-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 186 bis l87 ; 1-(fl-Diäthylamino-äthyl)-2-(3',4'-d'imethoxy-benzyl) - 5-nitro-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 192 bis 194 ;

1-(f-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)- 5-nitro-benzimidazo1, F. des Hydrochlorids 197 bis 198 ; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)-5-nitro- benzimidazol, F. des Hydrochlorids 216 ; 1-(f-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-5-nitro- benzimidazol, F. des Hydrochlorids 105-107 und 162-1630; 1-(R-Diäthylamino-äthyl)-2-(o-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol, F. des Hydrochlorids 200=203 ;

1-(f-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-tert.-butyl-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 208 bis 210 ; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-fluor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol-methansulfonat vom F. 165-167 ; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-hydroxy-benzyl)- 5-nitro-benzimidazo1 vom F. 188-l90 , Hydro- chlorid F. 246-248 ; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(2',4'-dichlor-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol vom F. 105-107 , Hydro- chlorid F. 198-l99 ;

1-(ss-Diäthyllamino-äthyl)-2--(o-methyl-benzyl)-5-nitro- benzimidazol-hydrochlorid vom F. 198-199 ; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(2',5'-dimethyl-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 210 bis 212 ; 1-(P-Piperidino-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 109-110 , Hydrochlorid F. 230-232 ; 1-(/3-Morpholino-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 146-148 , Hydrochlorid F. 249-250 ;

1-(f-Piperazino-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 134-135 , Hydrochlorid F. 183-187 ; 1-(f-Dimethylamino-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol-hydrochlorid vom F. 230-232 ; 1-(f3-Diäthylamino-propyl)-2-(p-methoxy-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 117 bis 1180/180-182 ; 1-(B-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-nitro-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 110-112 , Hydrochlorid F. 175 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0003.0038 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und Ph den gegebenenfalls substituier ten Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-(Hydroxy-niederalkyl)-2-benzyl-5- nitro-benzimidazol der Formel EMI0003.0045 zu einem reaktionsfähigen Ester verestert und diesen mit einem sekundären Amin umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbin dungen in ihre Säureadditionssalze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, in denen A eine Äthylengruppe bedeutet.