CH362081A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer BenzimidazoleInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-(tert.-Amino-niederalkyl)-benz- imidazolen, die in 2-Stellung einen Benzylrest und in 5-Stellung eine Nitrogruppe aufweisen, der Formel
EMI0001.0008
worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und Ph den gegebenenfalls substituier ten Phenylrest bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbe sondere Benzimidazole der Formel
EMI0001.0015
worin A einen niederen Alkylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Hetero- atom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino- gruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-amino- gruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt,
und worin R1 den unsubstituierten oder einen in 3- und foder 4-Stellung, insbesondere einen in 4-Stellung halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxy-substituier- ten Phenyl.rest bedeutet.
Die neuen Verbindungen sind sehr gut analge- tisch wirksam und besitzen gegenüber vergleich- baren Benzylbenzimidazolen bessere pharmakolo gische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden.
Von beson derem Interesse wegen ihren therapeutischen Eigen schaften sind die Verbindungen der Formel
EMI0001.0043
worin R4 für Wasserstoff, Chlor oder Niederalkyl steht, vor allem 1-(ssDiäthylamino-äthyl)-2-benzyl-5-nitro- benzimidazol, 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-chlorbenzyl)-5- nitro-benzimidazol, 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methylbenzyl)-5- nitro-benzimidazol und ihre Salze.
Hervorragend in ihrer Wirkung sind Verbin dungen der obigen Formel, in denen R4 eine Nieder- alkoxygruppe ist, wie 1-(f Diäthylamino-äthyl)-2- (p - methoxy - benzyl) - 5-nitro-benzimidazol, vorzugs weise 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)- 5 - nitro - benzimidazol. Diese Verbindungen,
sind zudem sehr gute Muskelrelaxantia.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, d'ass man ein entsprechendes 2-Benzyl- 5-nitro-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR umsetzt.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sul- fonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit den 5 Nitro-2-benzyl-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen,
Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natrium- amid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.- amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natrium hydroxyd,
oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole. Bei dieser Umsetzung erhält man gewöhnlich ein Gemisch von 5- und 6-Ni- troderivaten, die sich beispielsweise durch Kristalli sation der Basen oder ihrer Salze trennen lassen.
Die verfahrensgemässe Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kon densationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Tempe ratur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt werden.
In den Verfahrensprodukten können Substituen- ten im Benzylrest durch andere Gruppen ersetzt, wie z. B. eine Hydroxygruppe in eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine Nieder alkoxygruppe, oder eine Nitrogruppe in eine Amino- gruppe und diese in eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom überführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien. Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge eignet sind, Salze gewinnen, wie z.
B. der Halo genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon- säure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluol- sulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können als Arzneimit tel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Ver wendung finden., welche sie oder ihre Salze in Mi schung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssi gen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
Beisspiel <I>1</I> Zu 253 g 2-Benzyl-5-nitro-benzimidazol in 3,0 Litern Dioxan wird bei 60 unter Rühren eine mög lichst konzentrierte Lösung von 68g Natrium-äthylat in Äthanol zuggetropft. Nach beendeter Zugabe wird das in feinen gelben Nadeln kristallisierende Na triumsalz des 2-Benzyl-5-nitro-benzimidazols abge- nutscht und im Vakuum bei 60 getrocknet.
Zu 27,6 g dieses Natriumsalzes, suspendiert in 600 ml absolutem Dioxan, werden bei 60 13,5 g ss-Diäthyl- amino-äthylchlorid zugetropft. Es wird eine Stunde bei 60 gerührt, vom gebildeten Natriumchlorid ab filtriert und das Filtrat eingedampft. Das so erhaltene Gemisch von 1-(f Diäthylamino-äthyl)-2-benzyl-6- nitro-benzimidazol und 1-(/3-Diäthylamino-äthyl)-2- benzyl-5-nitro-benzimidazol wird wie folgt in die beiden Isomeren getrennt.
Zweimalige Kristallisation aus Äther gibt zu nächst reines 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-benzyl-6- nitro-benzimidazol vom F. 96-97 . Die Mutter lauge wird eingedampft und in Äthanol mit der be rechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Die ausgeschiedene Hydrochlorid gibt nach wieder holtem Umlösen aus Wasser reines 1-(fl-Diäthyl- amino - äthyl) - 2 -benzyl-5-nitro-.benzimidazol-hydro- chlorid vom F. 199-201 . Die daraus durch Kochen mit wässriger Ammoniaklösung erhältliche freie Base schmilzt bei 87-89 .
Statt der Natriumäthylat- lösung kann zur Kondensation auch eine Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak (hergestellt aus 200 ml Ammoniak, 2,3g Natrium und 0,06 g Ferrinitrat) verwendet werden..
Durch geeignete Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur bei der Kondensation lässt sich das Verhältnis der erhaltenen Isomeren steuern:
EMI0002.0099
Lösungsmittel <SEP> Temperatur <SEP> 5-Nitro- <SEP> 0 <SEP> 6-Nitro Derivat <SEP> in <SEP> ;o <SEP> Derivat <SEP> in <SEP> /"
<tb> Äthanol-Wasser
<tb> (1 <SEP> :
4) <SEP> 60 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Äthanol <SEP> 60<B>9</B> <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Dioxan <SEP> 25 <SEP> 19 <SEP> 81
<tb> Dioxan <SEP> 60 <SEP> 25 <SEP> 75
<tb> Dioxan <SEP> 100<B>0</B> <SEP> 26 <SEP> 74
<tb> Tetrachlorkohlen stoff <SEP> 60 <SEP> 65 <SEP> 35
<tb> Benzol <SEP> 60<B>11</B> <SEP> 51 <SEP> 49 Das für die Herstellung der oben beschriebe nen Verbindung als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzyl-5-nitro-benzimidazol lässt sich wie folgt gewinnen:
Eine Lösung von 17,5g Benzylcyanid und 8,7 g Äthanol wird unter Rühren und Kühlen mit Eis wasser mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, für 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit einer Suspension von 15,3 g 2-Amino- 4-nitroanilin in 200 ml Dioxan verrührt. Die Reak tionsmischung wird 24 Stunden bei etwa 85 gerührt, danach 4 Stunden am Rückfluss gekocht und zum Schluss noch heiss mit Essigester-Salzsäure deutlich sauer gestellt.
Das dabei auskristallisierende Hydro- chlorid des 2-Benzyl-5-nitro-benzimidazols wird durch Umkristallisieren aus verdünnter wässriger Salzsäure mit Zuhilfenahme von Tierkohle gereinigt. Durch Versetzen mit wässrigem Ammoniak erhält man daraus die freie Base, welche nach Umkristalli sieren aus Dioxan-Ligroin bei 189 schmilzt.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer gerührten Lösung von 9,6 g 2-(p-CWor- benzyl)-5-nitro-benzimidazol in 65 ml 1n Natron lauge werden bei 70 9 g Diäthylamino-äthylchlorid in 10 ml Dioxan zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, das ausgeschie dene Öl in Essigester aufgenommen, die Essigester lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die saure Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und wieder mit Essigester ausgezogen.
Der mit Wasser gewa schene und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat ge trocknete Essigesterauszug gibt nach Eindampfen 9 g eines Gemisches von 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p- chlor-benzyl)-5-nitro-benzimidazol und 1-(ss-Diäthyl- amino - äthyl) - 2 - (p-chlorbenzyl-6-nitro-benzimidazol.
Dieses Gemisch wird wie folgt in die beiden Kom ponenten getrennt: Es wird in Alkohol aufgenommen, mit der berechneten Menge Salzsäure in Essigester versetzt und mit dem Hydrochlorid des 5-Nitro- derivates angeimpft. Abnutschen und Umkristalli- sieren des entstandenen Niederschlages aus Äthanol gibt 4,2 g reines 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-chlor- benzyl)-5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 238-240 , woraus die freie Base vom F. 75-76 hergestellt werden kann.
Das durch Versetzen einer äthanolischen Lösung der Base mit einem Äquiva lent Methansulfonsäure erhaltene Methansulfonat schmilzt bei 163-166 . Die Mutterlauge wird ein gedampft, in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge alkalisch gestellt, mit Essigester ausgezogen und der mit Wasser gewaschene und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknete Extrakt eingedampft.
Aus dem Rückstand wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äther- und Petroläther unter Impfen mit dem 6-Nitroderivat reines 1-(ss Diäthyl- aminoäthyl) - 2 - (p - chlorbenzyl')-6-nitrobenzimidazol vom F. 96-98 erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-p-Chlor- benzyl-5-nitro-benzimidazol kann wie folgt herge stellt werden: In ein geschmolzenes Gemisch von 28,2 g p-Chlorbenzylcyanid und 11,6 m1 absolutem Äthanol wird bei 15-25 trockene gasförmige Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 12 Stunden Stehen lassen bei 20 wird das rohe Imino-ätherhydrochlorid in 200 ml abs. Dioxan aufgenommen und mit 15,2 g 2-Amino-4-nitroanilin zwei Stunden bei Raum temperatur,
dann 14 Stunden bei Rückfluss gerührt. Aus der noch heissen Lösung wird durch Zugabe von mit Salzsäure gesättigtem Essigester das Hydro- chlorid des 2-(p-Chlor-benzyl)-5-nitro-benzimidazols ausgefällt und sofort abfiltriert. Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid durch Aufkochen mit wässriger Ammoniaklösung freigesetzt, abfil'triert und aus Essigester umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-(p- Chlor-benzyl)-5-nitro-benzimidazol schmilzt bei 175 bis 176 .
In analoger Weise können die folgenden Verbin dungen hergestellt werden: 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(m-methoxy-benzyl)-5- nitro-ben7-imidazol, F. des Hydrochlorids 186 bis 187 ; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(3',4'-dimethoxy-benzyl) - 5-nitro-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 192 bis 194 ; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol, F. des Hydrochlorids 197 bis 198 ;
1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)-5-nitro- benzimidazol, F. des Hydrochlorids 216 ; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-benzyl)-5-nitro- benzimidazol, F. des Hydrochlorids 105-107 und 162-163<B>0</B>; 1- (ss Diäthylamino-äthyl) 2-(o-chlor benzyl)-5-nitro - benzimidazol, F. des Hydrochlorids 200-203 ;
1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-tert.-butyl-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 2.08 bis 210 ; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-fluor-benzyl)-5 nitro- benzimidazol methansulfonat vom F. 165-167 ; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(p-hyd@roxy-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol vom F. 188-190 , Hydro- chlorid F. 246-248 ;
1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(2',4'-dichlor-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol vom F. 105-l07 , Hydro- chlorid F. 198-199 ; 1-(ss Diäthylaamino-äthyl)-2-(o-methyl-benzyl)-5-nitro- benzimidazol-hydrochlorid vom F. 198-199 ; 1-(ss Diäthylamino-äthyl)-2-(2',5'-dimethyl-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 210 bis 212 ;
1-(ss-Piperidino-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 109-110 , Hydrochlorid F. 230-232a; 1-(ss-Morpholino-äthyl)-2-(p-chl'or-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 146-148 , Hydmochlorid F. 249-250 ; 1-(ss-Piperazino-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 134-135 , Hydrochlorid F. 183-187 ; 1--(ss Dimethylamino-äthyl)-2-(p-chlor-benzyl)-5-nitro- benzimidazol-hydrochlorid vom F. 230-232 ;
1-(ss Diäthylamino-propyl)-2-(p-methoxy-benzyl)- 5-nitro-benzimidazol-hydrochlorid vom F. 117 bis 11801180-1820; 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-nitro-benzyl)-5-nitro- benzimidazol vom F. 110-112 , Hydrochlorid F. 175 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0004.0001 worin A einen niederen Allcylenrest, R eine tertiäre Aminogruppe und Ph den gegebenenfalls substituier ten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 2-Benzyl-5-nitro-benz- imidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbin dungen in ihre Säureadditionssalze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Benzyl-5-nitro-benzimidazol mit einem tert.-Amino- niederalkylhalogenid umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(p-Chlor-benzyl)-5-nitro-benzimidazol mit P-Diäthylamino-äthylchlorid umsetzt.
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| CH362081D CH362081A (de) | 1956-09-28 | 1956-09-28 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole |
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1956
- 1956-09-28 CH CH362081D patent/CH362081A/de unknown
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