CH363030A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamide - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    neuer     Benzimidazolyl-essigsäureamide       Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von       Benzimidazolyl-essigsäureamiden    der- Formel:     _     
EMI0001.0006     
    oder von in den     Ringen    I und     II    substituierten. Deri  vaten davon, wobei A einen niederen     Alkylenrest     und R eine tertiäre     Aminogruppe    bedeutet.  



  A bedeutet insbesondere Äthylen und R eine       gegebenenfalls    durch ein     Heteroatom    unterbrochene  niedere     Alkyleniminogruppe,    wie eine     Piperidino-,          Pyrrolidino-    oder     Morpholinogruppe,    besonders aber  eine     Di        niederalkylaminogruppe,    vor allem die     Di-          äthylaminogruppe.    Der Ring     II    ist vorzugsweise     un-          substituiert    oder in 3-     und/oder        4-Stellung,

      insbeson  dere in     4-Stellung,    durch Halogen,     Niederalkyl-    oder       Niederalkoxygruppen    substituiert.  



  Die neuen Verbindungen     besitzen    gute     analge-          tische    Wirkung und sollen dementsprechend als  Arzneimittel Verwendung finden.  



  Besonders wertvoll sind die     Essigsäureamide    der  Formel:  
EMI0001.0033     
    in denen     R1    für Wasserstoff, Halogen,     Niederalkyl     oder     Niederalkoxy    und     R2    für     Wasserstoff    oder die  Nitrogruppe steht, vor allem  das     a-[1-(8        Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-          benzLmidazolyl-(2)]-a-phenyl-essigsäureamid,     das     a-[1-(,B-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-          benzimidazolyl        (2)-a-(p-chlor-phenyl)

  -          essigsäureamid    und  das     a-[1-(ssDiäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-          (2)]-a-(p-chlor-phenyl)-essigsäureamid,     und deren Salze. Diese Verbindungen sind zudem  gute     Muskelrelaxantia.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     Anilin    der Formel:  
EMI0001.0051     
    oder     ein        im        Benzolkern        substituiertes    Derivat davon,       mit    einer     gegebenenfalls    im     Phenylring    substituierten       a-Carbamyl-phenylessigsäure    oder     einem        zum        Imid-          azolringschluss    geeigneten Derivat     einer    solchen  Säure,

   insbesondere einem entsprechenden Ester mit  leicht     abspaltbaren    Alkoholen oder einem entspre  chenden     Iminoäther,    umsetzt.  



  Die Umsetzungen können in An- oder Abwesen  heit von     Verdünnungs-        undloder    Kondensationsmit  teln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur, im offenen  oder im geschlossenen Gefäss,     vorteilhaft    unter  Druck,     ausgeführt    werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen  Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer  Salze. Aus den Salzen     können        in.    an sich bekannter  Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz-           teren    lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die  zur     Bildung    therapeutisch verwendbarer Salze ge  eignet sind,     Salze    gewinnen, z.

   B. solche der Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,  Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,        Essigäure,          Propionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernstein  säure,     Äpfelsäure,        Methansulfonsäurc,        Äthansulfon-          säure,        Oxyäthansulfonsäure,    Benzol- oder     Toluol-          sulfonsäure    oder von     therapeutisch    wirksamen  Säuren.  



  Die     Ausgangsstoffe    sind bekannt oder können  nach an sich     bekannten    Methoden gewonnen werden.  Die     erfindungsgemäss    erhaltenen neuen Verbindun  gen können     zur    Herstellung pharmazeutischer Präpa  rate Verwendung     finden,    welche sie oder ihre     Salze     in Mischung mit einem für die     enterale,        parenterale     oder     topicale    Applikation geeigneten pharmazeuti  schen, organischen oder anorganischen, festen oder  flüssigen     Trägermaterial    enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen     in    Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel I</I>  Zum     Iminoäther-hydrochlorid    des     Pheny1malon-          säuremonoamids,    der erhalten wird aus 12,0 g       ä-Phenyl-a.-cyan-acetamid    und 4,3     ml    absolutem  Äthanol     in    100 ml Chloroform durch     Einleiten    von  trockenem     Salzsäuregas    bei 0-20 , Rühren während  16 Stunden bei 25  und Eindampfen bei     verminder-          tem    Druck, werden bei     Zimmertemperatur    7,2 g       2-(B-Diäthylamino-        äthylamino)

  -5-nitro-anilin-hydro-          chlorid    und 90 ml Eisessig zugegeben. Darauf wird  während 20 Stunden bei     40-45         gerührt.    Das Reak  tionsgemisch     wird    im Vakuum eingedampft, in  wässriger     Salzsäure    aufgenommen, die mit Chloro  form gewaschene, saure Lösung mit Ammoniak  lösung     alkalisch        gestellt,    mit Chloroform ausgezogen  und der mit     Sodalösung    gewaschene und mit     Magne-          siumsulfat        getrocknete        Chloroform-Extrakt    einge  dampft.

       Kristallisation    aus Aceton gibt     a        [1-(ss        Di-          äthylamino        r        äthyl)    - 5 -     nitro    -     benzimidazolyl    -     (2)]-a-          phenyl-acetamid    der Formel:  
EMI0002.0064     
    als     farblöse        Kristalle    vom F. 133-137 .

   Das durch  Versetzen     einer        äthanolischen    Lösung der Base mit  der berechneten Menge     äthanolischer        Salzsäure    her  gestellte Hydrochlorid zeigt einen     Doppelschmelz-          punkt    von 105-1l5  und 140-160 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Zum     Iminoäther-hydrochlorid    des     4-Chlor-          phenyl-malonsäuremonoamids,    der erhalten wird aus    14,6 g     a-(4-Chlor-phenyl)-a-cyan-acetamid    und 4,3 g  absolutem     Äthanol    in 100     ml        Chloroform    durch Ein  leiten: von trockenem     Salzsäuregas    bei 0-5 , Rühren  während 16 Stunden bei 25  und Eindampfen bei       vermindertem    Druck, werden bei Zimmertemperatur  7,2 g     2-(ss-Diäthylamino2äthylamino)-5-nitro-anilin-          hydrochlorid    und 90     ml    Eisessig zugegeben.

   Darauf  wird während 20 Stunden bei     40-45         gerührt.    Das       Reaktionsgemisch    wird im Vakuum eingedampft, in  wässriger     Salzsäure    aufgenommen, die mit Chloro  form gewaschene saure Lösung mit     Ammoniaklösung          alkalisch    gestellt, mit Chloroform ausgezogen und  der mit     Sodalösung    gewaschene und mit Magnesium  sulfat getrocknete     Chloroformextrakt    eingedampft.

    Kristallisation aus     Aceton-Äther    gibt     a-[1-(ss-Diäthyl          amino-        äthyl)-5-nitro-benzimidazolyl-(2)#]-a-[4'-chlor-          phenyl]-acetamid    als farblose Kristalle vom F.<B>161</B>  bis 163 . Das durch Versetzen einer     äthanohschen     Lösung der Base mit der berechneten Menge       äthanolischer    Salzsäure hergestellte Hydrochlorid  zeigt einen Schmelzpunkt von 150-155 .  



  In analoger Weise kann man folgende Ver  bindungen     herstellen:          a-[1-(B-Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-(2)]-          a-phenyl-acetamid,    F. 136-137 ; F. des     Hydro-          chlorids:    150-160 .  



  a - [     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-(2)]-          a-(p-cWor-phenyl)-acetamid,    F. 189-190 ; F. des  Hydrochlorids: 174-175 .  



  a- [     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-(2)]-          a-(m-methoxy        phenyl)-acetamid"    F. 153-154 ; F.  des Hydrochlorids: 162-l64 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimid- azolylessigsäureamiden der Formel: EMI0002.0113 oder von in den Ringen I und II substituierten Deri vaten davon, wobei A einen niederen Alkylenrest und R eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel:

   EMI0002.0118 oder ein im Benzolkern substituiertes Derivat davon, mit einer gegebenenfalls im Phenylring substituierten e-Carbamyl-phenylessigsäure oder einem zum Imid- azolringschluss geeigneten Derivat einer solchen Säure umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadd'itionssalze überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel: EMI0003.0005 worin R, für Wasserstoff oder die Nitrogruppe steht, mit einer a-Carbamyl-essigsäure der Formel: EMI0003.0008 worin R1 für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy steht, oder einem zum In-lidazolring- schduss geeigneten Derivat einer solchen Säure umsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2., dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(f Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-anilin mit einem Iminoäther der a-Carbamyl-phenylessigsäure umsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 - (ss - Diäthylamino - äthyl) - 5 - nitro-anilin mit einem Iminoäther der a-Carbamyl-p-chlor-phenyl- essigsäure umsetzt.