CH363657A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamideInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamide Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Benzimidazolyl-essigsäureamiden der Formel
EMI0001.0003
oder in den Ringen I und II substituierten Derivaten davon, wobei A einen niederen Alkylenrest und R eine tertiäre Aminogruppe bedeutet.
A ist insbeson dere ein Äthylenrest und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkylenimino- gruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Mor- pholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl- aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe. Der Ring II ist vorzugsweise unsubstituiert oder in 3- und/ oder 4-Stellung,
insbesondere in 4-Stellung, durch Halogen, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen sub stituiert.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen gute analgetische Wirkung und sollen dementspre chend als Arzneimittel Verwendung finden.
Besonders wertvoll sind die Essigsäureamide der Formel
EMI0001.0032
in denen R1 für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy und R, für Wasserstoff oder die Nitrogruppe steht, vor allem das a-[ 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro- benzimidazolyl-(2)]-a-phenyl-essigsäureamid, das a-[ 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro benzimidazolyl-(2)]-a-(p-chlor-phenyl)
- essigsäureamid und das a-[1-(f Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl- (2)]-a-(p-chlor-phenyl)-essigsäureamid und deren Salze. Diese Verbindungen sind zudem gute Muskelrelaxantia.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls in den Ben- zolkernen substituiertes a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-essigsäureamid mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-A-R umsetzt.
Reaktionsfähige Ester von Alkoholen der genann ten Formel sind insbesondere solche starker Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie der p-Toluol-sulfonsäure. Die Um- setzung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegen wart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit dem a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid Metallsalze zu bilden vermögen, z.
B. solche von Al kali- und Erdalkalimetallen, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwas- serstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hy- droxyde, z.
B. Natriumamid, Natriumhydrid, Natrium oxyd oder -hydroxyd, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert:
amylat, oder unter Verwendung von Metallsalzen der Benzimidazolverbindung. Die Kondensation wird in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und,/oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, ausgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.
B. der Halogenwasser stoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor säure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propion- säure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel säure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxy- äthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die neuen Verbindungen können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation ge eigneten pharmazeutischen organischen oder anorga nischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperatu ren in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> In eine gerührte Suspension von 50 g a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid in 500 cm3 absolutem Dioxan werden in Portionen 8,8 g gepulvertes Natriumamid eingetragen. Dann wird so lange am Rückfluss gekocht, bis keine Am- moniak-Entwicklung mehr feststellbar ist. Darauf wird bei 60-70 30 g Diäthylaminoäthylchlorid ein getropft und weitere 12 Stunden bei derselben Tempe ratur gerührt.
Durch Zutropfen von Eisessig wird rest liches Natriumamid zerstört. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt in 5n Salz säure auf und extrahiert mit Äther. Die salzsaure Lö sung wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Der mit Soda ge waschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroform-Auszug gibt nach Eindampfen und Kri stallisation aus Äther das a-[I-(ss-Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-(2)]- a-phenyl-acetamid der Formel
EMI0002.0046
als farblose Kristalle vom F. = 136-l37 . Das durch Versetzen einer äthanolischen Lösung der Base mit äthanolischer Salzsäure, Einengen und Kristallisation aus Äthanol-Aceton gewonnene Hydrochlorid schmilzt unscharf bei 150-160 .
Das als Ausgangsstoff verwendete a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid kann wie folgt erhalten werden: 54 g o-Phenylendiamin und 95 g Phenylcyanessig- säureäthylester werden so lange in einem Kolben mit absteigendem Kühler auf 200 erwärmt, bis kein Äthanol und Wasser mehr abdestilliert. Die heisse Schmelze wird mit Äthylenglykolmonoäthyläther ver dünnt, abgenutscht und mit Äthanol gewaschen.
Man erhält so Benzimidazolyl-(2)-phenyl-acetonitril in farb losen Kristallen vom F. = 199-200 , 117 g dieses Nitrils werden unter Rühren in 360 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach 16stündigem Stehen bei 25 wird die Mischung langsam in gekühlten wäss- rigen Ammoniak eingerührt. Das ausgefallene a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid wird abfiltriert. Aus Chloroform-Methanol kristallisiert, schmilzt es bei 218-219 .
<I>Beispiel 2</I> Verwendet man für die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion a - Benzimidazolyl-(2)-a-(p-chlor-phenyl)-acetamid anstatt a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid, so erhält man nach analoger Aufarbeitung das a-[1-(fl-Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl- (2)]-a-(p-chlor-phenyl)-acetamid in farblosen Kristallen vom F. = 189-190 . Sein wie in Beispiel 1 hergestelltes Hydrochlorid schmilzt bei 174-175 .
Das als Ausgangsstoff verwendete a -Benzimid'azolyl-(2)-a-(p-chlor-phenyl)-acetamid kann wie folgt erhalten werden: In einem Rührkolben, versehen mit Tropftrichter und absteigendem Kühler und verschlossen mit einem Calciumchlorid-Rohr, werden Natriumalkoholat aus 24 g Natrium, 200 ml abs. Toluol, 152 g p-Chlor- benzylcyanid und 600 ml Diäthylcarbonat gemischt.
Dann wird unter Rühren langsam abdestilliert und im gleichen Tempo Toluol (total 600 ml) zutropfen ge lassen. Die Destillationstemperatur steigt dabei von 80 auf 110 .
Nach beendigtem Eintropfen wird noch 2 Stunden bei 110 gerührt. Nach Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt, abgetrennt, die wässrige Lösung sofort mit Eisessig neutralisiert, mit Äther extrahiert, die Äther-Lösung nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand bei 0,12 mm Hg destilliert. Man erhält so p-Chlor-phenylcyanessigsäureäthylester, Kp. 0,12 113 bis 120 .
54 g o-Phenylendiamin und 112g p-Chlor-phenyl- cyanessigsäureäthylester werden so lange in einem Kolben mit absteigendem Kühler auf 200 erwärmt, bis kein Äthanol und Wasser mehr abdestilliert. Die heisse Schmelze wird mit Äthylenglykolmonoäthyl- äther verdünnt, abgenutscht und mit Äthanol und Äther gewaschen.
Man erhält 80g Benzimidazolyl- (2)-p-chlor-phenyl-acetonitril in farblosen Kristallen F. = 204-207 . Die Verseifung dieses Nitrils wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Das so erhaltene a-Benzimidazolyl-(2)-a-(p-chlor-phenyl)-acetamid schmilzt bei 224-232 .
<I>Beispiel 3</I> Verwendet man für die in Beispiel 1 beschriebene Reaktion das a-Benzimidazolyl-(2)-a-(m-methoxy-phenyl)- acetamid anstatt a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl-acetamid, so erhält man nach analoger Aufarbeitung das a-[1-(.ss-Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl- (2)]-a-(m-methoxy-phenyl)-acetamid vom F. = 153-154 in farblosen Kristallen. Sein wie in Beispiel 1 hergestelltes Hydrochlorid schmilzt bei 162-164 .
Das als Ausgangsstoff verwendete a-Benzimidazolyl-(2)-a-(m-methoxy-phenyl)- acetamid kann wie folgt gewonnen werden: 54 g o-Phenylendiamin und 109g m-Methoxy- phenyl-cyanessigsäureäthylester werden in einem Kol ben mit absteigendem Kühler so lange auf 200 er hitzt, bis kein Äthanol und Wasser mehr abdestilliert. Die Schmelze kristallisiert auf Zugabe von Methanol.
Man erhält so das Benzimidazolyl-(2)-m-methoxy- phenyl-acetonitril vom F. = 137-139 . 30 g des selben werden in 90 ml Eisessig und 30 ml konzen trierter Schwefelsäure 2 Stunden auf 90-100 er wärmt, die abgekühlte Lösung in eine gekühlte wäss- rige Ammoniak-Lösung eingerührt und der Nieder schlag abgenutscht. Man erhält so das a-Benzimidazolyl-(2)-a-(m-methoxy-phenyl)- acetamid in farblosen Kristallen vom F. = 147-148 .
In analoger Weise kann man folgende Verbindun gen herstellen: a-[1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro- benzimidazolyl-(2)]-a-phenyl-acetamid, F. 133-137 und dessen Hydrochlorid vom Dop pelschmelzpunkt 105-115 und 140-160 sowie a-[ 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro benzimidazolyl-(2)]-a-(4'-chlor-phenyl)- acetamid, F. 161-163 , Hydrochlorid F. 150-155 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimid- azolyl-essigsäureamiden der Formel EMI0003.0049 oder in den Ringen I und II substituierten Derivaten davon, wobei A einen niederen Alkylenrest und R eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein gegebenenfalls in den Benzol- kernen substituiertes a-Benzimidazolyl-(2)-a-phenyl- ,essigsäureamid mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-A-R (2) umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen basischen Ver bindungen der Formel (1) in ihre Säureadditionssalze überführt. 2.Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der Formel EMI0003.0067 in denen R1 für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy und R2 für Wasserstoff oder die Nitrogruppe steht, mit einem fl-Diäthylamino-äthyl- halogenid umsetzt. 3.Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a - Benzimidazolyl - (2) - a-phenyl-essigsäureamid mit f-Diäthylamino-äthylchlorid umsetzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass a-Benzimidazolyl-(2)-a-(p-chlor-phenyl)- essigsäurcamid mit ss-Diäthylamino-äthylehlorid umsetzt. 5.Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a-[5-Nitro-benzimida.zolyl-(2)]-a-phenyl- essigsäureamid mit fS-Diäthylamino-äthylchlo- rid umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4851057A CH363657A (de) | 1957-07-17 | 1957-07-17 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamide |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| CH4851057A CH363657A (de) | 1957-07-17 | 1957-07-17 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH363657A true CH363657A (de) | 1962-08-15 |
Family
ID=4516423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4851057A CH363657A (de) | 1957-07-17 | 1957-07-17 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH363657A (de) |
-
1957
- 1957-07-17 CH CH4851057A patent/CH363657A/de unknown
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