Verfahren zur Herstellung von Dimethylamino-propyloxybenzolen
Es wurde gefunden, dass man zu neuen therapeutisch wertvollen Stoffen gelangt, wenn man solche (y-Dimethylamino-propyloxy)-benzole herstellt, die in 2-Stellung des Benzolringes einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest und ausserdem in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest enthalten. Als Beispiele für Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien die Methoxy-, Sithoxy-, Isopropyloxy-, N-Propyloxy- und Benzyloxygruppe, als Beispiele für ungesättigte, gegebenenfalls halogenierte Alkylreste die Allyl-, Propenyl-, Methallyl-, Crotyl-, fl-Bromallyl- und y-Chlorallylgruppe genannt.
Es sind zwar aus den deutschen Patentschriften Nrn. 224160, 433182, 446606 und 563259 eine Reihe verwandter Stoffe bekannt, die anstelle der y-Dimethylaminopropyloxygruppe eine andereDialkylaminoalkoxygruppe, vorzugsweise die Diäthylamino äthoxygruppe, besitzen. Sie sind als Uterusmittel verwendbar. Demgegenüber zeigen die bisher noch nicht beschriebenen erfindungsgemäss hergestellten (y-Dimethylamino-propyloxy) -benzole eine zentraldämpfende Wirksamkeit ähnlich dem 3-Chlor-lO-y- dimethylamino-propylphenothiazin, besitzen jedoch gegenüber diesem eine erhöhte allgemeine Verträglichkeit.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der (y-Dimethylamino-propyloxy)-benzole ist dadurch gekennzeichnet, dass man y-Dimethylamino propylkohlensäureester von Oxybenzolen, die in 2-Stellung des Benzolringes eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe und in 4-, 5- oder 6-Stellung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest enthalten, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, erhitzt. Die als Ausgangsmaterial verwendeten y-Di methylamino-propylkohlensäureester lassen sich aus den genannten Oxybenzolen in bekannter Weise erhalten.
Die erhaltenen Verbindungen sind in der Form der freien Basen unter vermindertem Druck gut destillierbare, bei Zimmertemperatur flüssige oder verhältnismässig niedrig schmelzende Stoffe, die mit zahlreichen organischen und ! anorganischen Säuren leicht wasserlösliche und grösstenteils gut kristallisierte Salze bilden.
Die nach vorliegendem Verfahren herstellbaren Dialkylaminoalkyloxybenzole, die einen ungesättigten Alkylrest enthalten, sind den bekannten vergleichbaren Verbindungen in ihrer pharmakologischen Wirkung überlegen. Dies geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor, für welche die nachstehenden Verbindungen herangezogen wurden:
I. Verfahrensprodukt von folgender Formel:
EMI1.1
EMI2.1
Die Ergebnisse sind folgende:
Toxizität.
In folgender Tabelle ist die Taxizität Dl50 (= Dosis letalis, bei der 500/0 der Tiere innerhalb von 4 Tagen sterben) angegeben.
Tabelle Dlso in mg/kg
Maus sbk. Maus i. v. Ratte p. o.
I 400 85 600
II 125 40 150
III 125 35 400
IV 85 25 100
In Tierversuchen über die sedative Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf das Zentralnervensystem (Test an der schiefen Ebene und Motilitätstest) sowie bei klinischen Versuchen mit der elektroenzephalographischen Methode zeigten die vorstehend genannten Verbindungen I bis IV hervorragende und den bisher verwendeten Produkten überlegene Eigenschaften. Versuche über die Uterus-Wirkung bei Kaninchen nach Magnus bestätigten ferner die vorteilhaften Eigenschaften der vorliegenden Produkte.
Beispiel
Zu einer Lösung von 15 g Phosgen in 150 cm3 Benzol tropft man unter Eiskühlung gleichzeitig 15 g Dimethylanilin und eine Lösung von 20 g 5-Propenylguajakol in 100 cm3 Benzol. Man rührt die Mischung anschliessend 3 Stunden bei Raumtemperatur und trennt dann die benzolische Schicht ab.
Nach dem Waschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser wird mit Calciumchlorid getrocknet und das Benzol verjagt. Die anschliessende Vakuumdestillation des Rückstandes ergibt 24 g 2-Methoxy-5-pro penyl-l-phenolkohlensäurechlorid vom Kp3 = 130 bis 134 . Diese Menge wird mit 12 g y-Dimethylamino-propanol in 100 cm3 Toluol 2 Stunden rückfliessend gekocht. Nach dem Abkühlen wäscht man die Mischung mit verdünnter Natronlauge und Wasser und verjagt das Toluol im Vakuum, wodurch 26,5 g 2-Methoxy-5-propenyl-1 -phenolkohlensäure-y- dimethylamino-propylester in kristallisierter Form zurückbleiben. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 147 unter Zersetzung.
19,3 g 2-Methoxy-5-propenylphenolkohlensäurey-dimethylamino-propylester werden 30 Minuten am Rückflusskühler gekocht und anschliessend im Vakuum destilliert, wodurch 15 g l-(y-Dimethylamino propyloxy) -2- methoxy -5 - propenylbenzol erhalten werden; Kp3 = 160 bis 165"; Hydrochlorid, F = 165 bis 166".