CH361000A

CH361000A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolyl-essigsäureamide

Info

Publication number: CH361000A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Alfred Dr Hunger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-07-17
Filing date: 1957-07-17
Publication date: 1962-03-31

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer     Benzimidazolyl-essigsäureamide       Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung  von     Benzimidazolyl-essigsäureamiden    der Formel  
EMI0001.0003     
    oder in den Ringen I und     1I    substituierten Derivaten  davon, wobei A einen niederen     Alkylenrest    und R  eine tertiäre     Aminogruppe    bedeutet.  



  A bedeutet insbesondere Äthylen und R     eine     gegebenenfalls durch ein     Heteroatom    unterbrochene  niedere     Alkyleniminogruppe,    wie eine     Piperidino-,          Pyrrolidino-    oder     Morpholinogruppe,    besonders aber  eine     Di-niederalkylaminogruppe,    vor allem die     Di-          äthylaminogruppe.    Der Ring     II    ist vorzugsweise     un-          substituiert    oder in 3- und/oder     4-Stellung,    insbeson  dere in     4-Stellung    durch Halogen,

       Niederalkyl-    oder       Niederalkoxygruppen    substituiert.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen neuen Verbin  dungen besitzen gute     analgetische    Wirkung und  sollen dementsprechend als Arzneimittel Verwen  dung finden.  



  Besonders wertvoll sind die     Essigsäureamide    der  Formel  
EMI0001.0026     
    in denen     R1    für     Wasserstoff,    Halogen,     Nied'eralkyl     oder     Niederalkoxy    und     R2    für Wasserstoff oder die       Nitrogruppe    steht, vor     allem    das     a-[1-(ss-Diäthyl=          amino    -     äthyl)    - 5 -     nitro-benzimidazolyl-(2)]-a-phenyl-          essigsäureamid,    das     a-[1-(ss        Diäthylamino-äthyl)

  -5-          nitro    -     benzinudazolyl    - (2)] - a -     (p-chlor-phenyl)-essig-          säureamid    und das     a-[1-(ss        Diäthylamino-äthyl)-          benzimidazolyl-(2)-a-(p-chlor-phenyl)-essigsäureamid,     und deren Salze. Diese Verbindungen sind zudem  gute     Muskellrelaxantia.     



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     2-Benzyl-benzimid'azole    der  
EMI0001.0051     
  
    Formel
<tb>  I <SEP> -N/ <SEP> <B>C <SEP> -CH</B> <SEP> CN <SEP> H
<tb>  A
<tb>  R       oder in den Ringen I und     1I    substituierte Derivate  davon mit     hydrolysierenden        Mitteln    behandelt. Die  Umwandlung wird z. B.     in    üblicher Weise durch  Behandlung     mit    .sauren oder alkalischen Mitteln  vorgenommen.  



  Die     Umsetzungen    werden in An- oder Abwesen  heit von     Verdünnungs-    und/oder     Kondensationsmit-          teln,    wenn nötig bei erhöhter Temperatur, im offenen  oder im geschlossenen Gefäss, zweckmässig unter  Druck,     ausgeführt.     



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen  Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer       Salze.    Aus den     Salzen    können in an sich bekannter  Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz  teren lassen sich durch Umsetzung     mit    Säuren, die  zur     Bildung    therapeutisch     verwendbarer        Salze    ge  eignet     sind,        Salze        gewinnen,    wie z.

   B. der Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,      Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,       Propionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernstein  säure,     Äpfelsäure,        Methansulfonsäure,        Äthansulfon-          säure,        Oxyäthansulfonsäure,    Benzol- oder     Toluol-          sulfonsäure    oder von therapeutisch wirksamen  Säuren.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können  nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.  Die     nach    dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  haltenen neuen Verbindungen können zur Herstel  lung     pharmazeutischer        Präparate        Verwendung    fin  den, welche sie oder     ihre        Salze    in Mischung mit       einem        für    die     enterale,        parenterale    oder     topicale     Applikation     geeigneten    pharmazeutischen,

   organi  schen oder anorganischen festen oder flüssigen  Trägermaterial enthalten.  



  Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  <I>1 g</I>     a-[14ss        Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-          (2)]-a-phenyl        essigsäurenitril    wird     in    5     ml        konzen-          trierter    Schwefelsäure     während    44 Stunden bei 25   stehengelassen. Darauf wird     mit    Eisessig etwas ver  dünnt und auf wässerigen Ammoniak gegossen.

    Extraktion mit Chloroform, Trocknen     mit        Magne-          siumsulfat,    Eindampfen und     Kristallisation    aus  Äther gibt     a-[1-(ss        Diäthylamino-äthyl)-benzimid-          azolyl-(2)]-a-phenyl-essigsäureamid    vom F. 136 bis  137 . Das Hydrochlorid schmilzt bei 150-160 .  



  Das als Ausgangsstoff     verwendete        a-[1-(ss    Di       äthylamino2äthyl)-benzirnid'azolyl-(2)];-a-phenyl-essig-          säurenitril    kann wie folgt erhalten werden:  69,9g     Benzimidazolyl-(2)        phenyl-acetonitril    wer  den in 800 ml absolutem     Dioxan    aufgeschlämmt,       portionenweise    8,6 g     gepulvertes        Natriumamid    ein  getragen und dann so lange unter Rühren gekocht,  bis keine     Ammoniak-Entwicklung    mehr nachweisbar  ist.

   Darauf werden 40,0 g     Diäthylamino-äthylchlorid     bei 60      zugetropft    und 16     Stunden    bei 60      gerührt.     Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig     versetzt,        im     Vakuum eingedampft; der Rückstand in wässeriger  Salzsäure ausgezogen und die mit Äther     extrahierte     saure Lösung     mit    konzentriertem Ammoniak alka  lisch gestellt.

   Darauf wird mit Chloroform extrahiert  und der mit Soda gewaschene     Chloroformextrakt     nach Trocknung mit     Magnesiumsulfat    eingedampft  und das verbleibende rohe     a-[1-(ss        Diäthylamino-          äthyl)-benzimidazolyl]-a-phenyl-acetonitril    bei 190  bis 210  (0,1     mm        Hg)        destilliert.    Das     Destillat        kri-          stallisiert    aus Äther in farblosen     Nadeln    vom F.<B>106</B>  bis 108 .  



       In    analoger Weise kann man folgende Verbin  dungen herstellen:       a-[1--(,6-Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-(2)]-          a-(p-chlor-phenyl)-acetamid,    F. 189-190 ; F. des       Hydrochlorids    174-175 .  



       a-[1-(ssDiäthylamino-äthyx)-benzimidazolyl-(2)]-          a-(m-methoxy-phenyl)-acetamid,    F. 153-154 ; F.  des Hydrochlorids 162-164 .    a-[     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-benzimidazolyl-          (2)]    - a -     phenyl    -     acetamid,    F. 133-137 ; Doppel  schmelzpunkt des Hydrochlorids 105-115  und 140  bis 160 .  



       a-[1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-benzimidazolyl-          (2)]-a-[4'-chlor-phenyl]-acetamid,    F. 161-163 ; F.  des Hydrochlorids 150-155 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimid- azolyl-essigsäureamiden der Formel EMI0002.0088 oder in den Ringen I und II substituierten Derivaten davon, wobei A einen niederen Alkylenrest und R eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Benzyl-benzimidazole der Formel EMI0002.0094 oder in den Ringen I und II substituierte Derivate davon mit hydrolysierenden Mitteln behandelt. UNTERANSPRüCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (1) in ihre Säureadditionssalze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, d'ass man von Verbindungen der Formel EMI0002.0102 ausgeht, in denen RI für Wasserstoff, Halogen, Nie- deralkyl oder Niederalkoxy und R, für Wasserstoff oder die Nitrogruppe steht. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man a-[1-(ss Diäthylamino-äthyl)-benzimidazolyl-(2)]- a-phenyl-essigsäurenitril mit starken Mineralsäuren hydrolysiert.