CH363342A - Verfahren zur Herstellung von Tachysterol oder andern Verbindungen mit Tachysterolstruktur - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von     Tachysterol    oder andern Verbindungen     mit        Tachysterolstruktur       Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur  Herstellung von     Tachysterol    oder andern     Trans-          Verbindungen    der Formel:  
EMI0001.0009     
    worin R ein gesättigter oder ein eine oder mehrere  Doppelbindungen aufweisender     aliphatischer    Kohlen  wasserstoffrest ist, oder von Estern dieser Verbin  dungen.  



  Unter     einem        Tachysterol    wird eine Verbindung  verstanden, die durch Bestrahlung mit Ultraviolett  licht einer Lösung eines     3-Hydroxy-delta-5,7-sterols     entsteht, welches im Absorptionsspektrum ein       Maximum    bei 2810 A aufweist.  



  Die oben angegebene Struktur ist in einer Publi  kation von     Inhoffen    [Chemische Berichte 87, 1407  bis 1425 (l954)] angegeben.  



  Es wurde nun gefunden, dass     man,        Tachysterol     oder     Transverbindungen    der Formel I oder Ester  dieser     Verbindungen    dadurch herstellen kann, dass  einer neutralen oder schwachalkalischen     Lösung    einer       Cis-Verbindung    der Formel:  
EMI0001.0022     
    die bei 2625   10 A ein Maximum im     Absorptions-          spektrum    hat, oder eines Esters einer solchen Ver  bindung, ein Katalysator zugesetzt wird, der     Cis-          Isomere    in     Trans-Isomere    umwandelt.  



       Präcalciferol,        eine    Verbindung der     Formel        II,     entsteht z. B. bei Bestrahlung von     3-Hydroxy-          delta-5,7-sterol    mit     Ultraviolettlicht    und hat bei  2625   10 A ein Maximum im Absorptionsspek  trum.  



  Es ist bekannt,     d'ass    es verschiedene Steroide  gibt, die an der Stelle 3 des     Sterolskelettes        eine        Hy-          droxylgruppe    gebunden haben und bei denen zwi  schen den     Kohlenstoffatomen    5, 6 und 7, 8 je eine  Doppelbindung auftritt.  



  Entsprechend der vorstehend     angegebenen    Defi  nition gibt es verschiedene Verbindungen, die     alle     als     Tachysterol    bezeichnet     werden;    können, z. B.       Tachystero12,        eine    Verbindung, welche man beispiels  weise durch Bestrahlung von     Ergosterol    bzw. durch  Reduktion des Bestrahlungsproduktes     erhalten    kann.

    Entsprechend der hier     angewandten    Bezeichnungen  des Bestrahlungsproduktes von     Ergosterol    nennt man  das     Bestrahlungsprodukt    von     7-Dehydrocholesterol,          Tachysterol3.    Das aus     Tachysterol,    durch Reduktion  erhaltene Produkt     kann    als     Dihydrotachysterol,    be  zeichnet werden.

   Es ist bekannt, dass     Dihydrotachy-          sterol,    eine Verbindung ist, die     einen    stark erhöhen  den Einfluss auf     den,        Calciumspiegel    des     Blutes    hat.  Die     Anmelderin    hat gefunden, dass dies auch zutrifft  bei     Dihydrotachysterol,    enthaltenden     Gemischen.     



  Windaus hat in  Annalen der Chemie      Bd.    499,  Seiten 190 und ff. von 1932 ein     Verfahren,    beschrie  ben, um durch     Ultraviolettbestrahlung    von     Ergosterol          Tachystero4    herzustellen. Der     Verfasser    meldet, dass       Tachysterol2    bei     Ultraviolettbestrahlung    aus     Ergo-          sterol    erzeugt wird, und dass die     Umwandlung    bei  Anwendung von     Ultraviolettlicht    mit einer Wellen-      läng e von     weniger    als 2840 A besonders ausgeprägt  ist.  



       Indem    das rohe Bestrahlungsgemisch, nach vor  hergehender     Entfernung    von nicht umgewandeltem       Ergosterol,    mit 3,5     Dinitro-4methyl-benzoylchlorid     in     Pyridin    gelöst wird, entsteht der entsprechende  Ester von     Tachystero12.    Diese Verbindung lässt sich  aus Aceton     umkristallisieren    und     schmilzt    bei 154 bis  155 .  



  Diese Herstellung von     Tachystero12    hat verschie  dene Nachteile.  



  In der Praxis gibt es eine geringe     maximale    Aus  beute an     Tachystero4    pro Zeiteinheit und Lichtquant  bei der     Bestrahlung.von        Ergosterol    mit kurzwelligem       Ultraviolettlicht    mit einer Wellenlänge, bei der die  Ausbeute an     Tachysterol    pro Lichtquantum     maximal     ist     (bei    einer Wellenlänge von weniger als 2840 A).  Man verwendet für die Bestrahlung     mit    Licht des  angegebenen     Wellenlängenbereiches    Niederdruck  Quecksilber-Dampfröhren.

   Diese Röhren haben eine       verhältnismässig    geringe Leistung.     Infolgedessen     müssen viele Röhren verwendet werden oder die  Reaktion muss längere Zeit fortgesetzt werden, um  eine     zufriedenstellende    Ausbeute zu erhalten.  



  Ein anderer Nachteil ist der, dass bei der Be  strahlungsreaktion eine grosse Anzahl von Neben  produkten     erzeugt    wird, und dass die     Isolierung    und  Reinigung von     Tachysterol,    verhältnismässig     um-          ständlich    ist.  



  Wenn man nun, gemäss der     Erfindung,    das       Tachysterol    oder dessen Ester aus     Präcalciferol    oder  dessen     Estern    herstellt, werden die     obgenannten     Nachteile vermieden.  



  Ein     Verfahren    zur Herstellung des gemäss der  Erfindung     erforderlichen    Ausgangsmaterials der For  mel     II,    z. B.     Präcalcifero4    aus     Ergosterol    oder eines       andern        Präcalciferols    aus     7-Dehydrocholesterol    (so  genanntes     Präcalcifero13),    ist durch     Velluz    in  Bulle  tin     Soc.        Chin.     1949, Seite 501 beschrieben.  



  Katalysatoren, die die     Umwandlung    von Cis- in  Trans-Verbindungen zustande bringen können, sind  z. B. Jod oder     Eosin    unter der Wirkung von Licht,  das     während    der Reaktion absorbiert wird.  



  Die     Erfindung    ist besonders von Bedeutung, um  aus     Präcalciferol,    oder aus     Präcalciferol,    bzw. aus  den     Estern        derselben,        Tachysterol,    oder     Tachystero13     bzw. die Ester derselben     herzustellen.     



  Es ist sehr wichtig, dass     während    der Reaktion  das     Lösungsmittel    keine saure Reaktion aufweist. Es  wurde gefunden, dass sogar die Bildung von Säure  spuren einen     beeinträchtigenden    Einfluss auf die Aus  beute an     Tachysterol    hat. Aus     diesem    Grunde ist es  empfehlenswert, dem     verwendeten:        Lösungsmittel    eine  Verbindung zuzusetzen, die dazu fähig     ist,    gege  benenfalls     erzeugte    Säuren zu binden.  



  Solche für diesen Zweck geeignete Verbindungen  sind z. B. tertiäre     Amine,    die den Katalysator nicht  inaktivieren, wie     Pyridin,        Kollidin    und     Chinolin.     



  Da auch die verwendeten Lösungsmittel unter  der Wirkung des Katalysators eine Säure bilden    könnten,     ist    es empfehlenswert,     das        Lösungsmittel     mit     einiger    Sorgfalt     auszuwählen.        Dazu    besonders  geeignet sind     Kohlenwasserstoffe    einzeln, oder im       Gemisch,    z. B. Petroleumäther,     Ligroin,    Benzin.  Weiter wurden sehr gute Resultate mittels Benzol,       Toluen    und     Zyklohexan    erzielt.  



  Es     können    auch Äther, z. B.     Diäthyläther,    und  weiter     Schwcfelkohlenstoff    verwendet werden. Wenn  die Umwandlung von     Präcalciferol    in     Tachysterol    in  einer Flüssigkeit stattfindet, die im vorangehenden  Abschnitt     erwähnt    wurde und kein säurebindendes  Mittel     beigefügt    wird, so ist es empfehlenswert, die  Konzentration von     Präcalciferol    niedrig zu halten,  das heisst niedriger als 1 mg     Präcalciferol    pro  100     cm3    Lösungsmittel, da sonst das sogenannte       Isotachysterol    entsteht.

   Diese     Verbindung    hat     wahr-          scheinlich    die Formel:  
EMI0002.0095     
    Es hat sich erwiesen, dass die     erfindungsgemässe     Umwandlung von     Präcalciferol    in     Tachysterol    wenig  von dem     Vorhandensein    von Produkten beeinträch  tigt wird, die bei der     Bildung    von     Präcalciferol    ent  stehen, z. B. die     Nebenprodukte,    der     Bestrahlung     eines     3-Hydroxy-delta-5,7-sterols.     



  Zur Herstellung eines     Tachysterols    oder eines  Esters     desselben    kann man daher sowohl von dem  rohes     Präcalciferol    enthaltenden. Produkt als auch  von     Präcalciferolen    oder den Estern derselben aus  gehen, die einer Reinigung unterworfen werden.  



  Um ein möglichst reines     Tachysterol    oder ein  Ester desselben herzustellen, ist als Ausgangsmaterial       vorzugsweise    ein möglichst reines     Präcalciferol    oder       ein,    Ester desselben zu wählen. Man kann     Präcalci-          ferol    am einfachsten in dem reinen Zustand gemäss  dem Verfahren nach     Velluz    herstellen.  



  Eine möglichst grosse Ausbeute an     Tachysterol,     berechnet nach 3     Hydroxy-delta-5,7-sterol,    wird hin  gegen     erzielt,    wenn das rohe     Bestrahlungsprodukt     eines     3-Hydroxy-5,7-sterols    ohne Zwischenreinigung  dem     Einfluss    des     Katalysators    unterworfen wird.

   Bei  der Bestrahlungsreaktion     wird    nämlich sowohl     ein          Präcalciferol    als auch ein     Tachysterol        erzeugt.    In  folge der Umwandlung von     Präcalciferol    in     Tachy-          sterol    mittels eines Katalysators, wird die     Maximal-          erzeugung    von     Tachysterol,        berechnet,    nach 3     Hy-          droxy-delta-5,7-sterol    oder einem Ester     desselben,

            als        Ausgangsprodukt        erzielt.     



  Wenn das rohe Bestrahlungsprodukt von einem       3-Hydroxy-delta-5,7-sterol    als Ausgangsprodukt zur  Herstellung eines     Tachysterols    verwendet wird, ist es  möglich, die katalytische Umwandlung des erzeug  ten     Präcalciferols    in ein     Tachysterol        in    demselben      Lösungsmittel durchzuführen, das bei der Bestrah  lung verwendet wurde; wenigstens, wenn die Lösung  sich dazu eignet, die katalytische Umwandlung in  ihr stattfinden zu lassen. Solche     Lösungsmittel    sind  z. B.     Benzen,        Zyklohexan    oder     Diethyläther.     



  Die Reinigung des rohen     Tachysterols    braucht  dem Fachmann keine besonderen     Schwierigkeiten,    zu  bereiten. Wenn das     Tachysterol    dadurch     erhalten,    ist,  dass das rohe     Bestrahlungsprodukt    mit dem Kataly  sator behandelt wurde, so dass das rohe     Tachysterol     noch     3-Hydroxy-delta-5,7-sterol    enthalten wird, kann  letztere Verbindung durch     Umkristallisierung    oder  durch     Ablagerung    mit     Digitonin    leicht     entfernt     werden.

   Aus dem Rest kann das     Tachysterol    da  durch isoliert werden, dass die Verbindung     in    ein  leicht     kristallisierbares    Ester umgewandelt wird, z. B.  ein Ester von     3,5-Dinitro-4-methyl-benzoesäure.     



  Die Umwandlung von     Präcalciferol    in     Tachy-          sterol    lässt sich nicht mit Gewissheit erklären. Auf  Grund der gemäss der Erfindung erzielten Resultate  kann angenommen werden, dass ein     Präcalciferol,     anders als bisher vorausgesetzt wurde, nachstehende       Cis-Struktur    besitzt:  
EMI0003.0025     
    In dieser Formel hat R     dieselbe    Bezeichnung wie  auf Seite 1 angegeben ist.

   Aus dieser     Formel    ist er  sichtlich, dass     ein        Präcalciferol    als ein     Cis-Isomer     eines     Tachysterols        betrachtet    werden kann, welches       Trans-Struktur    besitzt.  



  <I>Beispiele</I>  1. Durch alkalische Hydrolyse von     3,5-Dinitro-          benzoesäure-ester    von     Prävitamin        D2        (Ve11uz    u. a.  Bulletin     Soc.        Chim.    2949, Seite 501 ff.) wurde     Prä-          vitamin        D2    als farbloser, harzartiger Stoff mit einem       Ultraviolettabsorptionsmaximum    bei 2630 A erhal  ten. Davon wurde 199 mg in 100     cm3    Petroleumäther  (Siedestrecke 40 bis 60 ) gelöst.

   Dieser     Lösung     wurde eine Lösung von 0,25 mg Jod in 0,1     em3     Petroleumäther zugesetzt. Das Gemisch wurde in  einer Stickstoffatmosphäre mit einer Glühlampe von  200 W belichtet. Nach 10 Minuten ergab sich bei       spektro-photometrischer    Untersuchung, dass das       Ultraviolettabsorptionsspektrum    der     Lösung,    die für       Tachysterol,    kennzeichnende Form     aufwies,    das heisst  mit einem     Absorptionsmaximum    bei 2810 A.  



       2.        Eine        0,2        %-Lösung        von        Ergosterot        in        Äthanol     wurde mit     Ultraviolettlicht    längerer     Wellenlängen    als  2650 A belichtet.

   Die Bestrahlung wurde fortgesetzt,       bis        35%        des        Ergosterols        umgewandelt        war.        Aus        der     auf diese Weise erhaltenen Lösung, die nicht nur    nicht umgewandeltes     Ergosterol,    sondern auch eine  grosse Menge     Prävitamin        D2    und eine kleine Menge       Lumistero12    und     Tachystero12        enthielt,    wurde der  grösste Teil des nicht umgewandelten     Ergosterols    da  durch entfernt,

   dass die Lösung schnell bei Zimmer  temperatur auf ein kleines Volumen eingedampft  wurde, worauf der Rest bei -5  C     kristallisiert    und  das niedergeschlagene     Ergosterol        abfiltriert    wurde.  Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wurde im  Vakuum     trockengedampft.    Von dem Rest wurde  1,5 mg in<B>100</B>     cm3        Zyklohexan    gelöst. Diese Lösung  wies ein     Ultraviolettabsorptionsmaximum    bei 2630 A  auf; E     i        %    des gelösten Stoffes ist 193.  



  Der     Zyklohexanlösung    wurde 0,02 mg Jod in  0,15     cm3        Zyklohexan    zugesetzt. Nach einer Belich  tung von 10 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre  mit einer Lampe von 200 W wurde das Ultraviolett  absorptionsspektrum gemessen. Es ergab sich, dass  es ein Maximum bei 2800 A     (Ei%    des gelösten  Stoffes = 302) hatte, was auf die Bildung von     Tachy-          sterol2    aus     Prävitamin        D2    deutete.  



  3. 500 mg     Prävitamin        D2    wurde in 30 cm-'     Di-          äthyläther    gelöst, dem 10 mg     Pyridin    zugesetzt wor  den war. In der Lösung wurde 10 mg Jod gelöst,  worauf das Gemisch in einem Glaskolben, in dem  die Luft durch Stickstoff ersetzt war, während 40  Minuten in diffusem Tageslicht gehalten wurde. Nach  dieser Zeitspanne wurde das Gemisch in einem  Scheidetrichter unter Stickstoff mit einer verdünnten       Thiosulfatlösung        geschüttelt,    um das Jod zu entfer  nen.

   Die ätherische Lösung wurde nach Trocknen       abdestilliert,    der Rest wurde in     einigem        cm3        Benzen          gelöst,    das im Vakuum     abdestilhert    wurde, um  Feuchtigkeitsspuren zu     entfernen.    Der Rest wurde  in 5     cm3    wasserfreiem     Benzen    gelöst, worauf dieser  Lösung 3     cm3    wasserfreies     Pyridin    und darauf eine  Lösung von 0,5 g     3,5-Dinitro-4-methyl-benzoyl-          chlorid    in Benzol zugesetzt wurde,

   unter Abschluss  gegen Feuchtigkeit und in einer Stickstoffatmosphäre.  Nachdem das Gemisch bei Zimmertemperatur wäh  rend 18     Stunden    aufbewahrt worden war, wurde       Tachystero12        Dimtro-methyl-benzesäureester    dadurch  isoliert, dass dem Reaktionsgemisch     Diäthyläther    und  Wasser zugesetzt wurde und der ätherische Extrakt  mit     verdünnter    Säure,     wässeriger        Bicarbonatlösung,     einer     Salzlösung    und Wasser gewaschen wurde,  worauf der Extrakt getrocknet und einer Vakuum  destillation unterworfen wurde.

   Der Ester wurde aus  Aceton     umkristallisiert    und ergab sich     entsprechend     dem     Mischschmelzpunkt    und der Röntgenaufnahme  pulverisierter Präparate- identisch mit auf andere  Weise hergestellten     Tachysterol2    Estern.

   Das daraus  durch     alkalische    Hydrolyse zu erhaltende     Tachystero12     hat in     einer        Ätherlösung    ein     Ulltraviolettabsorptions-          spektrum,    das dem eines auf andere Weise herge  stellten     Tachystero12    Präparats identisch ist mit  einem     Ultraviolettabsorptionsmaximum    von 2810 A       (E1%    = 700). Auch das     Infrarotabsorptionsspektrum     ist identisch mit dem eines bekannten     Tachystero12     Präparats.

        4. 2 mg     Prävitamin        D2    wurde in 100     cm3        Zyklo-          hexan    gelöst. Der Lösung wurde etwa 0,25     cm3     einer     gesättigten    Lösung von     Eosin    in     Zyklohexan          zugesetzt.    Die Lösung wurde in einem Glaskolben in  dem direkten Sonnenlicht belichtet.

   Nach 30 Minuten  wurde das     Ultraviolettabsorptionsspektrum        be-          stimmt.    Das Maximum bei 2630 A des     Prävitamins          D2    war nach 2700-2800 A verschoben, woraus die  Bildung von     Tachysterol2        ersichtlich    war.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tachysterol oder andern Trans-Verbindungen der Formel: EMI0004.0020 worin Rein gesättigter oder ein eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisender aliphatischer Kohlen wasserstoffrest ist, oder von Estern dieser Verbin dungen, dadurch gekennzeichnet, dass einer neutralen, oder schwach alkalischen Lösung einer Cis-Verbin- dung der Formel:

   EMI0004.0028 die bei 2625 10 A ein, Maximum im Absorptions spektrum hat, oder eines Esters einer solchen Ver bindung, ein Katalysator zugesetzt wird, der Cis Isomere in Trans-Isomere umwandelt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umwandlung mit Jod oder Eosin unter der Wirkung von Licht stattfindet, das währen der Reaktion absorbiert wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass Präcalciferol2 oder ein Ester dessel ben zu Tachysterol, bzw. einem Ester desselben iso- merisiert wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d'ass Präcalcifero13 oder ein Ester des selben zu Tachysterol.. bzw. einem Ester desselben isomerisiert wird. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Reaktion in einem flüssigen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem Gemisch solcher Kohlenwasserstoffe durchgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass die Reaktion in einem aliphati- schen Äther durchgeführt wird. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion in Schwefelkohlen stoff durchgeführt wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass in dem Lösungsmittel eine Verbin dung vorhanden ist, die dazu fähig ist, gegebenen falls erzeugte Säuren zu binden, aber nicht den Kata lysator inaktiviert. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass ein Produkt der Formel II, das durch Ultraviolettbestrahlung eines 3-Hydroxy-delta- 5,6-sterols oder eines Esters desselben erhalten wurde, mit dem Katalysator isomerisiert wird. 9.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erzeugte Verbindung mit Alkalimetall und einem aliphatischen Alkohol zu einer entsprechenden Verbindung mit Dihydrotachy- sterolstruktur reduziert.