CH364269A - Verfahren zur Herstellung von alkylierten Hydro-pyrazolopyrimidinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     alkylierten        Hydro-pyrazolopyrimidinen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von an wenigstens 2 Ring  stickstoffatomen     alkylierten,        insbesondere        methylier-          ten        Hydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen    mit dem     Kern     der Formel  
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    die in     4-Stellung    eine     Oxogruppe    und in     6-Stellung     Wasserstoff aufweisen.  



  Die     Erfindung        betrifft    insbesondere die Herstel  lung des     2,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo-          [3,4-d]-pyrimidins.     



  Die neuen Verbindungen wie auch     ihre        Salze     zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ins  besondere koffeinartige Wirkungen, und können als       Stimulantia    oder     Diuretica,    sowie als Zwischenpro  dukte zur Herstellung von     Heilmitteln    verwendet wer  den.  



  Die oben genannten Verbindungen werden erfin  dungsgemäss erhalten, indem man     3-Amino-pyrazol-          4-carbonsäuren    oder ihre funktionellen Säurederivate,  der Teilformel  
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    mit Ameisensäure oder ihren funktionellen Derivaten  der Formel  
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         umsetzt,    wobei die Reste X und X'     zusammen    mit  Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen  Gruppe  
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    bei der Reaktion sich abspaltende Reste     sind,    wobei  R     Wasserstoff    oder     Alkyl    bedeutet,

   und Y einen  zusammen mit den Wasserstoffatomen der     Amino-          gruppe    in     3-Stellung    des     Pyrazols        abspaltbaren    Rest  darstellt, und die erhaltenen     Pyrazolopyrimidine,    falls  sie weniger als 2     alkylierte        Ringstickstoffatome    auf  weisen, mit     alkylierenden        Mitteln    behandelt. Geeig  nete     alkylierende        Mittel        sind    z.

   B.     reaktionsfähige     Ester von     Alkanolen,    insbesondere des Methanols,  wie z. B.     Alkylhalogenide    oder     Dialkylsulfate.       Zur Umsetzung mit den     Aminopyrazolen    ver  wendet man in erster Linie     Formamid.     



  Die Kondensation der     Aminopyrazole        zu    den       Pyrazolopyrimidinen    erfolgt     vorzugsweise    bei Tem  peraturen über 100 , gegebenenfalls in Anwesenheit  von     Verdünnungs-        und/oder        Kondensationsmitteln    im  offenen oder geschlossenen Gefäss.  



  Je nach den vorhandenen     Substituenten        in    den       Verfahrensprodukten    lassen sich     verschiedene        Salze     herstellen. Besitzen sie freie     Oxy-    oder     Mercapto-          gruppen,    so können     Metallsalze    gewonnen werden,  z.

   B. durch Lösen in     Alkahlaugen.    Verbindungen von  basischem Charakter, wie mit basischen     Substituenten,     bilden     Salze    mit     anorganischen    oder organischen Säu-           ren.    Als     salzbildende    Säuren kommen beispielsweise  in Frage:

       Halogenwasserstoffsäuren,    Schwefelsäuren,  Phosphorsäuren, Salpetersäure,     Perchlorsäure;        alipha-          tische,        alicyclische,    aromatische oder     heteroeyelische          Carbon-    oder     Sulfonsäuren,    wie Ameisen-, Essig-,       Propion-,        Oxal-,        Bernstein-,    Glykol-,     Milch-,    Äpfel-,  Wein-, Zitronen-,     Ascorbin-,        Oxymalein-,

          Dioxy-          malein-    oder     Brenztraubensäure;        Phenylessig-,        Ben-          zoe-,        p-Aminobenzoe-,        Anthranil-,        p-Oxybenzoe-,          Salicyl-    oder     p-Aminosalicylsäure;        Methansulfon-,          Äthansulfon-,        Oxyäthansulfon-,        Äthylen:sulfonsäure;

            Toluolsulfon-,        Naphthalinsulfonsäuren    oder     Sulfanil-          säure;        Methionin,        Tryptophan,        Lysin    oder     Arginin.     



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in     4-Stellung     eine freie oder funktionell abgewandelte     Carboxyl-          gruppe    aufweisenden     3-Aminopyrazole    werden z. B.  durch Umsetzung von     unsubstituierten    oder substi  tuierten     a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren    oder     ihren    funk  tionellen Derivaten, wie ihren Estern oder     Amiden          und/oder    ihren     Enoläthern,        Acetalen    oder     Mercap-          talen    mit     Hydrazinen    erhalten.

   Letztere können     un-          substituiert    oder auch mono- oder     N,N'-disubstituiert     sein, wie z. B. durch     Alkylreste.    Als funktionelle Deri  vate einer     a-Cyan-ss-oxo-propionsäure    werden vor  zugsweise     Enoläther    der     a-Cyan-ss-oxo-propionsäure-          ester,    wie z.

   B. der     Äthoxymethylencyanessigsäure-          äthylester,        verwendet.    Die Kondensation zu den       Pyrazolen    verläuft unter milden Bedingungen, zum  Teil bei Zimmertemperatur und     exotherm.    Man kann  auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von       Kondensationsmitteln    arbeiten, wie z. B. in Gegenwart  von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteil-         nehmer    in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels,  wie eines Alkohols,     Toluol    oder Chloroform um.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem  peraturen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  7,5 g     3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol    werden mit  30     ein-        Formamid    versetzt; es wird dann während  8 Stunden in einem Bade von 190 bis 200  erhitzt.  Man lässt erkalten, wobei ein grauer kristalliner  Niederschlag ausfällt, von dem     abgenutscht    wird.  Letzterer wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die  Lösung mit     Norit    geschüttelt und mit 2-n.     Salzsäure     auf     pH    = 3-4 gestellt, wodurch ein weisser Nieder  schlag ausfällt, der aus viel siedendem Wasser kristal  lisiert.

   Das     4-Oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin    wird so in  weissen Kristallen, die bei 350  noch nicht geschmol  zen sind, erhalten.  



  14 g     4-Oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin    werden in  150     cm3    2-n. Natronlauge gebracht; die Lösung wird  unter Rühren langsam mit 30 g     Dimethylsulfat    ver  setzt und dann während 10 Stunden bei Zimmer  temperatur weitergerührt. Man zieht hierauf die  Lösung mehrmals mit viel Chloroform aus und kristal  lisiert die vereinigten Rückstände aus viel siedendem  Alkohol. So erhält man zwei Verbindungen, von  denen die eine in Alkohol schwer löslich ist und einen  F. 287 bis     289     zeigt,     und    die     andere    sich     in        Alkohol     leichter löst und einen F. 181 bis     182     aufweist.

   Die  erste Verbindung ist     1,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-          pyrazolo[3,4-d]pyrim#i-din    und die zweite     2,5-Dime-          thyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin    der     Formeln     
EMI0002.0092     
    Das als Ausgangsstoff     verwendete        3-Amino-4-carb-          äthoxy-pyrazol    kann wie folgt erhalten werden:

    8,5 g     Äthoxymethyleneyanessigester    werden in  500     em3    Alkohol gebracht; die Lösung wird dann mit  2,5     cm3        Hydrazinhydrat        versetzt    und     während    6 Stun  den am     Rückfluss    gekocht. Man dampft im Vakuum  zur Trockne ein und     kristallisiert    aus wenig Wasser.       3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol    der     Formel     
EMI0002.0106     
    wird so in weissen     Kristallen    vom F. 102 bis 103   erhalten.

      <I>Beispiel 2</I>  9,85 g     2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol     werden mit 25     em3        Monomethyl-formamid    6 Stunden  am     Rückfluss    gekocht. Man engt die Reaktionslösung  stark ein. Nach Versetzen mit Äther kristallisiert das       1-Isopropyl-4-oxo-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazolo-          [3,4-d]pyrimidin    aus, das nach einmaligem     Umkristal-          lisieren    aus Äther bei 161 bis 162      schmilzt.     



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-Isopropyl-3-          amino-4-carbäthoxy-pyrazol    wird wie folgt erhalten:  8,2 g     Isopropylhydrazin    werden     in    eine Lösung  von 16,9 g     Athoxymethylencyanessigester        im    100     cm3     Alkohol gebracht und während 12 Stunden     zum     Sieden erhitzt.

   Man dampft dann im Vakuum zur  Trockne ein und destilliert den Rückstand im Va  kuum.     2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol    der  Formel           C2H5OOC          H2N-\    /  N  CH       CH,        CHs       geht bei 10 mm, 164 bis 166  über und erstarrt  kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen  Kristalle     schmelzen    von 46 bis     48a.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von an wenigstens 2 Ringstickstoffatomen alkylierten Hydro-pyrazolo[3,4- d]pyrimidinen mit dem Kern der Formel EMI0003.0011 die in 4-Stellung eine Oxogruppe und in 6-Stellung Wasserstoff aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäuren oder ihre funk tionellen Säurederivate der Teilformel EMI0003.0016 mit Ameisensäure oder ihren funktionellen Derivaten der Formel EMI0003.0017 umsetzt,

   wobei die Reste X und X' zusammen mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Gruppe EMI0003.0021 bei der Reaktion sich abspaltende Reste sind, wobei R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, und Y einen zu- sammen mit den Wasserstoffatomen der Amino- gruppe in 3-Stellung des Pyrazols abspaltbaren Rest darstellt, und die erhaltenen Pyrazolopyrimidine,

   falls sie weniger als 2 alkylierte Ringstickstoffatome auf weisen, mit alkylierenden Mitteln behandelt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ameisensäurederivat Form- amid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäureester umsetzt, der im Pyrazolkern N-alkyliert oder N-unsubstituiert ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter- ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, an weniger als 2 Ringstickstoffatomen alkylierte Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine methyliert.