CH376120A

CH376120A - Verfahren zur Herstellung neuer im Pyrazolkern substituierter Pyrazolo-pyrimidine

Info

Publication number: CH376120A
Application number: CH1261562A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-12-06
Filing date: 1957-12-06
Publication date: 1964-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer im Pyrazolkern substituierter Pyrazolo-pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von im Pyrazolkern N-un- substituierten, 4-unsubstituierten 3 - NHz - 6 - R1 Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen, worin R1 eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet.

Als substituierte Aminogruppen kommen hierbei in erster Linie aliphatisch substituierte Amino- gruppen, wie z. B. Mono- oder Diniederalkylamino- gruppen oder Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppen in Frage.

Die neuen Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin. Ferner zeigen sie tumorhemmende, diure- tische, coronarerweiternde, zentralhemmende und antirheumatische Wirkungen. Weiter sind sie wirk sam gegen Virusinfektionen, z. B. bei Infektionen durch Ektromelie-Virus, sowie gegen Schistosomen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.

In dieser Beziehung ganz besonders wertvoll sind die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI0001.0036
worin R1 eine freie oder vorzugsweise eine substi tuierte Aminogruppe, z.

B. eine niedere Dialkyl- aminogruppe, wie die Dimethylamino- oder Diäthyl- aminogruppe, oder eine Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe bedeutet, und vor allem 3-Amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man 6-unsubstituierte 2-Ri Pyrimidine,

die in 4-Stellung einen sich bei der Reaktion abspaltenden Rest und in 5-Stellung eine Nitril-, Thioamid- oder Amidin- gruppe aufweisen mit Hydrazin direkt oder stufen weise umsetzt.

Als sich bei der Reaktion abspaltende Reste in 4-Stellung der als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Pyrimidine kommen insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, z. B. die Methyl- mercaptogruppe, freie oder substituierte Amino- gruppen, z. B. die Methylaminogruppe, oder vor zugsweise Halogenatome, wie Chlor oder Brom, in Frage.

Die genannte Reaktion kann in an sich bekann ter Weise in An- oder Abwesenheit von Verdün- nungs- oder Kondensationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrimidine können z. B. durch Kondensation von geeignet substi tuierten Amidinen mit eine Carbonylgruppe tragenden Malonsäuren, gegebenenfalls in Form ihrer funktio nellen Säuren undloder Carbonylderivate und gege benenfalls geeignete Abwandlung von Substituenten in den erhaltenen Pyrimidinen hergestellt werden. So lässt sich z.

B. ein S - Alkyl - isothioharnstoff mit a-Äthoxymethylen - a - cyanessigsäure-äthylester zum 2-Alkylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin umsetzen, in dem die Substituenten in üblicher und geeigneter Weise abgewandelt werden können, um die gewünsch ten Ausgangsprodukte zu erhalten. Solche Reak tionen sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 376115 beschrieben.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens geht man von dem aus 2 - Methylmereapto - 4 - oxy-5 -cyan-pyrimidin durch Umsetzung mit Dimethylamin und Behandlung mit Phosphoroxychlorid erhaltenen 2-Dimethylamino-4- chlor-5-cyan-pyrinridin aus, setzt es mit Hydrazin um und gelangt so zum 3-Amino-6-dimethylamino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Die neuen Verbindungen bilden Salze mit an organischen oder organischen Säuren. Als salz bildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;

aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;

Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Die oben beschriebenen Pyrazolo-pyriniidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 8,3 g 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin werden mit einer Lösung von 4,6g Hydrazinhydrat in 100 cm3 Äthanol versetzt. Die Lösung wird wäh rend 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man nutscht nach Erkalten vom ausgefallenen kristallinen Pro dukt ab, bringt dieses in alkoholische Salzsäure, er hitzt erneut während 1 Stunde und lässt erkalten. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.

Das Hydrochlorid des 3 -Amino-6-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins der Formel
EMI0002.0059
wird so in gelben Kristallen vom F. 267-269 (Zer setzung) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Dimethyl- amino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin wird wie folgt er halten: 11,2 g Kaliumhydroxyd und 70 cm3 Methanol werden auf 0 abgekühlt und dann mit einer Lösung von 44 g S-Methylisothioharnstoff in 200 cm3 Me- thanol versetzt.

Man nutscht vom ausgefallenen Ka- liumjodid ab, versetzt das Filtrat mit 33g Äthoxy- methylen-cyanessigester, wobei die Temperatur zwi schen 8-12 gehalten wird, filtrierc aus dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit kaltem Methanol und Äther nach. Der so erhaltene S-Methyl- isothioureido-methylencyanessigester schmilzt bei 128 bis 129 .

2,1 g S-Methyl-isothioureido-methylencyanessig- ester werden mit 20 cm-' 0,5n Natronlauge versetzt und während 10 Minuten auf 50 erhitzt (Farb- umschlag der Lösung von gelb in weiss). Man nutscht sofort von wenig Ungelöstem ab, steilt das Filtrat mit In Salzsäure auf pH 1 und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel siedendem Äthanol umkristallisiert.

Man erhält 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der For mel
EMI0002.0087
in weissen Kristallen vom F. 220-222e.

60 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 80 cm?, flüssigem Dimethyl- amin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des über schüssigen Dimethylamino wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man nutscht von wenig Un gelöstem ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 7 und saugt erneut ab. Durch Umkristallisation aus viel Äthanol erhält man 2-Dimethylamino-4-oxy- 5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI0002.0097
in weissen Kristallen vom F. 294-296 .

13 g 2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimi- din werden mit 60 cm3 Phosphoroxychlorid während 2 Stunden in einem Bade von 110 erhitzt. Man dampft dann vom Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eiswasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 8 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloro- formrückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI0002.0108
in gelblichen Kristallen vom F. 149-150 .

Beispiel 2 5 g 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin und 10 g Hydrazin werden in 75 cm3 Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man den Alkohol im Vakuum ab und löst den Rückstand in 50 cm3 2n Salzsäure. Die wässerige Lösung wird filtriert und mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Es fällt ein weisser Niederschlag aus, den man abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-6-piperidino- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0007
vom F.2810.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Piperi- dino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin lässt sich nach dem folgenden Verfahren herstellen: 10 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin werden mit 20 g Piperidin in 20 cm3 Äthanol wäh rend 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Den Alko hol entfernt man im Vakuum und löst den Rückstand in 100 cm3 warmem Wasser. Auf Zusatz von 2n Essigsäure fällt 2-Piperidino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI0003.0016
aus, das nach Umkristallisation aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 266 zeigt.

10 g Piperidino - 4 - oxy - 5 - cyan-pyrimidin er hitzt man mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid während 2 Stunden zum Kochen. Nach Entfernung des über schüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat -und an schliessend mit Wasser ausgeschüttelt.

Die Chloro- formlösung trocknet man über Natriumsulfat und engt hierauf im Vakuum ein. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Benzol-Petroläther erhält man 2-Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI0003.0030
in Kristallen vom F. 1l5 .

Beispiel 3 Eine Lösung von 5 g 2-Morpholino-4-chlor-5- cyan-pyrimidin und 10 g Hydrazin in 75 cm3 Äthanol kocht man 6 Stunden unter Rückfluss. Den nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand löst man in 30 cm3 2n Salzsäure und filtriert von ungelösten Anteilen. Auf Zugabe von 10n Natronlauge zum Filtrat fällt ein weisser Nieder schlag aus, den man aus viel Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-6-morpholino-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0040
in Kristallen vom F. 282 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Morpho- lino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin lässt sich auf folgende Weise herstellen: 30 g 2-Methylmercapto-4-oxy-5-cyan-pyrimidin und 50 g Morpholin werden in 30 cm3 Äthanol wäh rend 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Ein dampfen des Athanols löst man den Rückstand in 50 cm3 heissem Wasser und säuert mit 2n Essig säure an. Der ausgefallene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert.

Man erhält so das 2-Mor- pholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI0003.0051
in weissen Kristallen vom F. 275-276 .

25 g 2-Morpholino-4-oxy-5-cyan-pyrimidin wer den mit 400 cm3 Phosphoroxychlorid 2 Stunden ge kocht. Der nach dem Eindampfen des Phosphoroxy- chlorids verbleibende Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung trocknet man über Natriumsulfat und destilliert hier auf das Lösungsmittel ab. Es verbleibt ein fester Rückstand, den man aus Benzol-Petroläther um kristallisiert.

Man erhält so das 2-Morpholino-4- chlor-5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI0003.0064
in Kristallen vom F. l70 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren. zur Herstellung von im Pyrazolkern N-unsubstituierten, 4-unsubstituierten 3-NH2 6-R1 Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen, worin R1 eine freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-unsubstituierte 2-R1-4-X- 5-Y-Pyrimidine, wobei X einen sich bei der Reak tion abspaltenden Rest und Y eine Nitril-,

Thioamid- oder Amidingruppe bedeuten, mit Hydrazin direkt oder stufenweise umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von 6-unsubstituierten 2-R1 4-X-5-Y Pyrimidinen ausgeht, worin Y eine Nitril- gruppe und X eine freie oder verätherte Mercapto- gruppe,

eine freie oder substituierte Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeuten. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 2-Ri-4-X-5-Y-Pyrimidinen ausgeht, worin X ein Halogenatom und Y eine Cyangruppe bedeuten. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel EMI0004.0004 worin R1 eine substituierte Aminogruppe bedeutet, ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionen stufenweise vornimmt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen oder erhaltene Salze ineinander überführt.