CH364498A

CH364498A - Verfahren zur Herstellung neuer Anilide

Info

Publication number: CH364498A
Application number: CH1128261A
Authority: CH
Inventors: Hans Dipl Chem Mueller
Original assignee: Cilag Chemie Aktiengesellschaf
Priority date: 1957-02-15
Filing date: 1957-02-15
Publication date: 1962-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Anilide
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Anilide der Formel
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worin Hal Chlor oder Brom, R1 und R2 gerade oder verzweigte Alkylenreste, X Sauerstoff oder Schwefel und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe darstellen.

Diese neuen Anilide sind wertvolle Anästhetica.

Sie können je nach Konstitution als Oberflächenanästhetica oder als Leitungsanästhetica dienen.

In den Schweizer Patenten Nrn. 329925 und 333405 sind Anilide der Formel Ar-NH-CO-R1-X-R2-Am II beschrieben, in welcher Ar einen in 2- und 6- und gegebenenfalls ausserdem in 4-Stellung durch Substituenten erster Ordnung substituierten Phenylrest, Rt und R2 niedrige Alkylenreste, X Sauerstoff oder Schwefel und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeuten. Substituenten erster Ordnung, welche die 2- und 6-Stellung und gegebenenfalls ausserdem die 4-Stellung des Phenylrestes Ar besetzen können, sind z. B.: Methylgruppen Methoxygruppen und Halogenatome, insbesondere Chlor oder Bromatome.

Die neuen Anilide der Formel I weisen gegen über den Aniliden der Formel II gewisse Vorteile, wie bessere Verträglichkeit und stärkere Leitungsanästhesie, auf.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Anilide ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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und eine Verbindung der Formel R1-U IV und eine Verbindung der Formel V-R2-Am V aufeinander einwirken lässt, wobei Z einen Rest bedeutet, der befähigt ist, mit der Aminogruppe des Anilins durch Kondensation die Brücke -1111-CO- zu bilden, und U und V sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthaltenen Sauerstoffs oder Schwefels bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten.

Man kann beispielsweise so vorgehen, dass man vorerst ein Anilin der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV reagieren lässt und alsdann die erhaltene neue Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, oder aber, dass man vorerst eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V reagieren lässt und alsdann die erhaltene neue Verbindung der Formel R1-X-R2-Am VII mit einem Anilin der Formel III umsetzt.

Wählt man den ersteren Weg, so wird man vorzugsweise ein Anilin der Formel III mit einer Halogenparaffincarbonsäure der Formel IV (Z -COOH; U = Hal) bzw. einem Halogenid (Z = -CO-Hal) bzw. einem Anhydrid (Z = -COO-Ac) zur Reaktion bringen, wodurch man zu einem Halogenparaffincarbonsäureanilid der Formel VI (U = -Hal) gelangt; dieses kann man anschliessend mit eine Aminoalkanol der Formel V (v = -OH) bzw. einem Aminoalkanthiol (V = -SH) umsetzen, um zu dem gewünschten Endprodukt zu gelangen. An Stelle eines Anilins der Formel III kann man auch ein Salz eines solchen umsetzen.

An Stelle einer Halogenparaffincarbonsäure der Formel IV kann man auch eine bezüglich des chemischen Vorgangs äquivalent substituierte Paraffincarbonsäure, z. B. eine Mesoxy-paraffincarbonsäure (U -CH5O2-O) oder eine Tosyloxy-paraffincarbonsäure (U = -CH8-C6H4O 2O-) bzw. ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure zum Umsatz mit einem Anilin der Formel III verwenden.

Gemäss dem ersten Weg kann man auch ein Anilin der Formel III mit einer Hydroxyparaffincarbonsäure der Formel IV (Z = -COOH, U = -OH) oder einer Thiolparaffincarbonsäure (U = =SH) oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säuren umsetzen, wobei man dann zu einem Hydroxyparaffin- bzw. Thiolparaffincarbonsäureanilid der Formel IV (U = -OH bzw. H) gelangt.

Dieses kann nun mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel V (V = Hal) weiter umgesetzt werden.

Wählt man die zweite Möglichkeit des Verfahrens, so lässt man z. B. vorerst eine Halogenparaffincarbonsäure der Formel IV (Z = -COOH, U = Hal) mit einem Aminoalkanol bzw. einem Aminoalkanthiol der Formel V (V = -OH bzw. H) reagieren und setzt das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel VII (Z = -COOH, X = -O bzw. -S) mit einem Anilin der Formel III (Y = -NH2) nach den für Amidbildungen üblichen Methoden um.

Die so erhaltenen Anilide der eingangs erwähnten Formel können bzw. werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet werden:
Schwefelsäure,
Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure;
Phosphorsäure; als organische Säuren:
Essigsäure,
Glycolsäure,
Citronensäure,
Bernsteinsäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure,
Dioxymaleinsäure,
Methansulfonsäure,
Oxyäthansulfonsäure usf.

Beispiel I
58 g Diäthylaminoäthanol werden in 100 cm3 absolutem Xylol gelöst und zu der Lösung 9,66 g feinzerschnittenes Natrium zugegeben. Die Temperatur steigt von selbst auf etwa 900 C an. Nun erwärmt man unter Rühren auf 125 bis 1359 C, wobei das Natrium in 15 bis 20 Minuten in Lösung geht.

Zu der abgekühlten Lösung gibt man nun 40,8 g Chloressigsäure-2-chloranilid, das vorher durch Umsatz von 2-Chloranilin mit Chloressigsäure hergestellt wurde, zu, wobei die Temperatur von selbst auf 700 C steigt. Man erwärmt nun innerhalb von 15 Minuten auf 95o C und lässt 30 Minuten bei 95 bis 1000 C rühren. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und 150 cm Salzsäure
1:1, trennt die Xylolschicht ab und zieht die saure wässrige Schicht mit Ather aus. Nun wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Kaliumcarbonat übersättigt. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, der Äther getrocknet und verdampft.

Man erhält 50,4 g Rückstand, der in Petroläther klar löslich ist. Das so erhaltene (, 3-Diäthylamino- äthoxy)-essigsäure-2-chloranilid wird mit Hilfe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Dieses schmilzt, aus AthanolfXithylacetat umkristallisiert, bei 130 bis 131,5" C. Die Ausbeute beträgt 47 g Hydrochlorid.

Beispiel 2
120 g Pyrrolidinoäthanol werden in 300 cm3 absolutem Xylol gelöst. Zu der Lösung gibt man nach und nach 20 g feinen Natriumdraht. Nach 2 Stunden erwärmt man unter Rühren und Feuchtigkeitsabschluss auf 1300 C, bis alles Natrium verschwunden ist. Nach dem Abkühlen gibt man 81 g Chloressigsäure-2-chloranilid, das wie in Beispiel 1 beschrieben gewonnen wurde, zu und rührt weiter, bis die Reaktion, die sich durch Temperaturerhöhung bemerkbar macht, abgeklungen ist. Nun erhitzt man 1 Stunde auf 100o C und giesst dann die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Eis und 400 cm3 15 0/obige Salzsäure.

Die saure Lösung wird mit Äther, zwecks Entfernung von nicht umgesetztem Chloressigs äure-(2-chlor- anilid), ausgeschüttelt und dann alkalisch gemacht.

Das sich abscheidende Öl wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 96 g Hydrochlorid des (4- Pyrrolidino-äthoxy)-essigsäure-2-chloranilid, das bei 135 bis 1360 C schmilzt.

Beispiel 3
134 g o-Chloranilin und 92 g Thioglycolsäure werden in 600 cm3 Xylol 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Das abgespaltene Wasser wird im Abscheider abgetrennt. Nun wird das Xylol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 2n Natron lauge vermischt. Die wässrige alkalische Lösung wird zwecks Entfernung von Ausgangsamin mit Äther mehrmals ausgeschüttelt und dann angesäuert. Die saure Lösung wird nun mit Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Ethers wird verdampft und der Rückstand aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert. Man erhält so 120 g Mercaptoessigsäure-2-chloranilid vom Schmelzpunkt 59 bis 60 C.

11,5 g Natrium werden in 400 cm3 abs. Athanol gelöst und zu einer Lösung von 50,4 g Mercaptoessigsäure-2-chloranilid in 500 cm abs. Athanol zufliessen gelassen. Nun wird eine Lösung von 36 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in 600 cm3 abs. Äthanol tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei 200 C und dann noch 21/Stun- den auf dem Wasserbad turbiniert. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 2n Salzsäure aufgenommen, die Lösung mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht.

Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand, ein leicht gelbliches Öl, wiegt 48,5 g; es stellt das (fl-Dimethyl- aminoäthylmercapto)-essigs äure-2-chloranilid dar. Das Hydrochlorid der Verbindung kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt werden. Es schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei 122 bis 123 C.

Beispiel 4
In gleicher Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, gewinnt man aus Mercaptoessigsäure-2-chloranilid und Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natriumethylat das (- Diäthylaminoäthylmercapto) -essigsäure-2- chlor- anilid, das unter 0,04 mm bei 150 bis 152" C siedet.

Beispiel 5
Aus 60,5 g Mercaptoessigsäure-2-chloranilid (hergestellt nach Beispiel 3) und 51 g Pyrrolidinoäthylchlorid-hydrochlorid in Gegenwart von Natriumäthylatlösung (aus 13,8 g Natrium und 500 cm3 abs.

Äthanol hergestellt) gewinnt man 76,7 g (Pyrrolidino äthylmercapto)-essigsäure-2-chloranilid. Dessen Hydrochlorid schmilzt, aus Methanol/Äther umkristallisiert, bei 125 bis 1260 C.

Beispiel 6
Das im Beispiel 4 beschriebene Anilid lässt sich auch in folgender Weise herstellen:
20 g Chloressigsäure-2-chloranilid (hergestellt aus Chloressigsäurechlorid und 2-Chloranilin in Aceton, in Gegenwart von Natriumacetat, F. = 71" C) werden mit 12,9 g Diäthylaminoäthanthiol in 60 cm3 Chlorbenzol zum Sieden erhitzt. Nach 11/2 Stunden haben sich zwei Schichten gebildet. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, versetzt den Rückstand mit Natronlauge und schüttelt mit Äther aus.

Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 22,7 g (ss-Diäthylaminoäthylmercapto)-essig- säure-2-chloranilid, das unter 0,08 mm bei 173 bis 1750 C siedet.

Beispiel 7
20 g Chloressigsäure-2-chloranilid (hergestellt gemäss Beispiel 6) werden in 60 cm3 Chlorbenzol mit 18,5 g Di-n-butylaminoäthanthiol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 cm3 Äther und saugt nach einiger Zeit die gebildeten Kristalle ab. Diese werden aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man 33 g des Hydrochlorids des (ss-Di-n-butylaminoäthylmercapto)-essigsäure-2- chloranilids erhält. Dieses schmilzt bei 128 bis 129 C und löst sich leicht in Wasser, Methanol, Aceton und Chloroform, wenig in Äther und Petroläther.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Anilide der Formel EMI3.1 worin Hal Chlor oder Brom, Rj und R2 gerade oder verzweigteAlkylenradikale, X Sauerstoff oder Schwefel und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel EMI3.2 und eine Verbindung der Formel Z-R,-U IV und eine Verbindung der Formel V-R2-Am V aufeinander einwirken lässt, wobei Z einen Rest bedeutet, der befähigt ist, mit der Aminogruppe des Anilins durch Kondensation die Brücke -1111-CO- zu bilden, und U und V sich mit Ausnahme eines in einem von ihnen enthaltenen Sauerstoffs oder Schwefels bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.3 mit einer Verbindung der Formel Z-R,-U IV reagieren lässt, und dass man die entstandene Verbindung der Formel EMI4.1 mit einer Verbindung der Formel V-R2-Am V weiter umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel EMI4.2 mit einer Halogenparaffincarbonsäure oder einem reaktiven Derivat einer solchen reagieren lässt und das entstandene Anilid der Formel EMI4.3 mit einem entsprechenden Aminoalkanol oder Aminoalkanthiol weiter umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R1-U IV mit einer Verbindung der Formel V-R2-Am V reagieren lässt, und dass man die entstandene Verbindung der Formel R1-X-R2-Am VII mit einem Anilin der Formel EMI4.4 umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenparaffincarbonsäure mit einem entsprechenden Aminoalkanol bzw. Aminoalkanthiol reagieren lässt und die entstandende Verbindung der Formel HOOC-R1-X-R2-Am weiter mit einem Anilin der Formel EMI4.5 umsetzt.

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