CH364770A - Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Amiden alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Amiden alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren    , er ist bekannt, dass disubstituierte Amide alkoxy-    substituierter Phenolcarbonsäuren als Atmungs- und Kreislaufmittel therapeutisch Verwendung finden können. Diese Verbindungen konnten bisher durch Umsatz von alkoxysubstituierten Phenolcarbonsäuren oder deren Derivaten mit Aminen nach üblichen Methoden hergestellt werden, wobei die freie phenolische Hydroxylgruppe während der Reaktion durch Acylierung oder Verätherung gegebenenfalls abgeschützt wird und diese schützenden Gruppen fallweise aus dem gebildeten Amid abgespalten werden.



   Für die praktische Durchführung der Synthese dieser Amide kamen bisher allerdings nur solche der genannten Methoden in Frage, die von den Säurechloriden alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren ausgehen, wobei das phenolische Hydroxyl allenfalls während der Reaktion geschützt wird. So können beispielsweise gemäss einem bekannten Verfahren disubstituierte Amide alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren durch Umsetzung der Säurechloride der entsprechenden Phenolcarbonsäuren mit gegebenenfalls geschützter Hydroxylgruppe, mit sekundären Aminen in Benzol hergestellt werden, während ein anderes bekanntes Verfahren die Umsetzung des Säurechlorides der entsprechenden acetylierten Phenolcarbonsäure mit dem Amin in wässriger Lösung durchführt, wobei gleichzeitig die schützende Acetylgruppe durch überschüssiges Amin abgespalten wird.

   Die Herstellung dieser Säurechloride aber ist schwierig und zeitraubend.



   Überraschenderweise ist es nunmehr gelungen, disubstituierte Amide alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren in sehr guter Ausbeute und grosser Reinheit herzustellen, ohne dass zur Umsetzung die Säurechloride dieser Phenolcarbonsäuren benötigt werden.



  Es zeigte sich nämlich, dass die freien alkoxysubstituierten Phenolcarbonsäuren nach Abschützen des phenolischen Hydroxyls, z. B. in an sich bekannter Weise durch eine leicht abspaltbare Gruppe, glatt und mit guter Ausbeute mit Dialkylcarbaminsäurehalogeniden unter Abspaltung von CO2 und Halogenwasserstoff zu den disubstituierten Amiden reagieren. Die schützende Gruppe wird dann anschliessend, z. B. in üblicher Weise ohne Schwierigkeit, abgespalten.



   Das Gelingen des erfindungsgemässen Verfahrens ist als unbedingt überraschend und unerwartet anzusehen, da aus der Literatur bekannt ist, dass Phenolcarbonsäuren, insbesondere bei erhöhter Temperatur, sehr leicht decarboxyliert werden. Dies trifft auch zu, wenn das phenolische Hydroxyl durch eine leicht abspaltbare Gruppe abgeschützt ist.



   Zur Durchführung der Reaktion wird zweckmässigerweise wie folgt verfahren: Es werden die freien alkoxysubstituierten Säuren, deren phenolisches Hydroxyl beispielsweise durch Acylierung oder Verätherung, insbesondere durch Acetylierung, geschützt ist, mit Dialkylcarbaminsäurehalogeniden, insbesondere Dialkylcarbaminsäurechloriden, meist ohne Zusatz eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemischt und das Reaktionsgemisch erwärmt. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von   100-llO"C    gearbeitet, wobei zweckmässigerweise für eine gute Durchmischung des Reaktionsansatzes gesorgt wird. Die Reaktionsdauer beträgt zweckmässigerweise mehrere Stunden.



   Die Ausbeuten an den disubstituierten Amiden sind bereits bei Verwendung von äquimolaren Mengen Säure und   Dialkylcarbaminsäurehalogen, id    sehr gut. Sie kann aber noch beträchtlich erhöht werden, wenn das Dialkylcarbaminsäurehalogenid im   Über-    schuss angewendet wird.  



   Die Abschützung der phenolischen Hydroxylgruppe kann nach üblichen Methoden, wie Acylierung, Benzylierung usw., erfolgen, wobei besonders die Acetylierung einfach und gut durchführbar ist. Die Abspaltung der schützenden Gruppe kann ebenfalls nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wobei im Falle des Vorhandenseins einer Acylgruppe einer Alkalibehandlung des gebildeten disubstituierten Amids der am phenolischen Hydroxyl acylierten Säure der Vorzug gegeben wird.



   In vielen Fällen ist es nicht notwendig, das Amid mit acylierter Hydroxylgruppe vor der Spaltung zu isolieren, sondern es genügt eine einfache Alkalisierung des Reaktionsgemisches, um eine Abspaltung der Acylgruppe zu erzielen.



   Beispiele
1. In einem 500   cms    Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Silicagelrohr werden 70 g   (1/3    Mol) Acetylvanillinsäure (F.   p. : 147    bis    149  C)    vorgegeben und 45 g Chlorameisensäurediäthylamid (Chlorgehalt   23,50/6;    ber.:   26,2 0/o;    1/3 Mol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur heftig gerührt, anschliessend auf   100"    C Ölbadtemperatur erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Kurz nach Erreichen der Temperatur von   1000 C    tritt heftige Reaktion ein, die sich in der Entwicklung von Salzsäure und Kohlensäure äussert.

   Nach beendeter Reaktion wird mit Wasser gekühlt und hierauf unter langsamem Zufliessenlassen von   10 0/o iger    Natronlauge das Reaktionsgemisch alkalisch gemacht und am Wasserbad erhitzt. Anschliessend wird mit HC1 auf ein pH 7 rückneutralisiert.



   Das als Ö1 ausfallende rohe Vanillinsäurediäthylamid kristallisiert nach längerem Stehen und wird anschliessend abgesaugt und an der Luft getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Vakuumdestillation, wobei 25 g reines Vanillinsäurediäthylamid bei   186     C bei 1 mm Hg übergehen. Das Destillat wird anschlie ssend in 20 g Aceton gelöst, mit Hilfe einer Eis-Kochsalz-Kältemischung gekühlt und das reine Vanillinsäurediäthylamid unter Rühren mit 20 g Petroläther gefällt. Man erhält 20 g Reinprodukt, das sind 270/0 der Theorie. Schmelzpunkt   94-95"    C.



   2. In einem   500-cms-Dreihalskolben    mit Rührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Silicagelrohr werden 70 g   (1/3    Mol) Acetylvanillinsäure   (147     C) vorgegeben und 67,5 g Chlorameisensäurediäthylamid  (Chlorgehalt   23,8 O/o)      (1/2    Mol), also 500/0 Überschuss, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Bei spiel 1 eine Stunde bei Zimmertemperatur heftig gerührt, anschliessend auf   1000 C    Ölbadtemperatur erwärmt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.



  Kurz nach Erreichen der Temperatur von   100"    C tritt heftige Reaktion ein, die sich in der Entwicklung von
Salzsäure und Kohlensäure äussert. Nach der ange gebenen Reaktionszeit wird gekühlt, 300 g   100/obige    Natronlauge zugegeben, filtriert, mit conc. Salzsäure auf kongosauer angesäuert und mit Sodalösung auf pH 7 rückneutralisiert. Das als öl anfallende Rohprodukt kristallisiert beim Stehen. Es wird abgesaugt, an der Luft getrocknet (59 g), im Vakuum wie in Beispiel 1 angegeben destilliert und aus Aceton-Petrol äther umkristallisiert.



   Ausbeute: 35 g =   479/o    der Theorie reines Vanillinsäurediäthylamid. Schmelzpunkt:   94O    C.



   3. In einem 6-Liter-Dreihalsrundkolben mit Rührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Silicagelrohr werden 525 g Acetylvanillinsäure vom Schmelzpunkt von   147-148,5"C    vorgelegt, 500,25 g Chloramei  sensäurediäthylamid (Chlorgehalt 24 0/o; ; 33/4 Mole      Mole    Mole Überschuss) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur heftig gerührt und anschliessend auf   1000 C    (Ölbadtemperatur) 5 Stunden lang erhitzt und bei dieser Temperatur gehalten. Es tritt hierbei heftige Entwicklung von HC1 und   COS    auf. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zunächst mit Wasser gekühlt und langsam unter Kühlung Natronlauge zufliessen gelassen.

   Die nun vorliegende alkalische Lösung wird etwa 1 Stunde am Wasserbad bei   400 C    gehalten (Verseifung der Acetylgruppe). Anschliessend wird die Lösung filtriert, gekühlt und mit Salzsäure auf ein pH 7 gebracht und stehengelassen. Das zunächst als Ö1 anfallende rohe Vanillinsäurediäthylamid kristallisiert nach längerem Stehen. Es wird abgesaugt und hierauf an der Luft getrocknet. Die wässrige Mutterlauge wird zum Zwecke der Rückgewinnung von nicht umgesetzter Vanillinsäure mit Salzsäure auf kongosauer angesäuert und die anfallende Vanillinsäure abgetrennt. Das inzwischen getrocknete rohe Vanillinsäurediäthylamid wird in einer Vakuumdestillationsapparatur, wie in Beispiel 1 angegeben, destilliert und aus Aceton-Petroläther umkristallisiert.



  Ausbeute an Vanillinsäurediäthylamid: 276 g = 500/0 der Theorie. Schmelzpunkt:   93-94"    C.



   4. 3100 g Acetylvanillinsäure (14,76 Mole) und 3000 g Chlorameisensäurediäthylamid (22,2 Mole, etwa 600/0 Überschuss) werden wie in Beispiel 1 angegeben gemischt und anschliessend 4 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von   110     C miteinander reagieren gelassen. Nach Aufarbeitung gemäss Beispiel 3 werden 1758 g reines Vanillinssäurediäthylamid mit einem Schmelzpunkt von   96980    C erhalten. Durch Ansäuern der Mutterlauge kann man 460 g nicht umgesetzte Vanillinsäure zurückgewinnen. Die Ausbeute an Vanillinsäurediäthylamid beträgt   53,20/o    der Theorie, unter Berücksichtigung der zurückgewonnenen Vanillinsäure aber 660/0 der   Theone.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Amiden alkoxysubstituierter Phenolcarbonsäuren, da durch gekennzeichnet, dass man alkoxysubstituierte Phenolcarbonsäuren, deren phenolische Hydroxylgruppe geschützt ist, mit Dialkylcarbaminsäure halogeniden zur Reaktion bringt und anschliessend die schützende Gruppe abspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Dialkylcarbaminsäurehalogenid im Überschuss angewendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 100-1100 C, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die phenolischen Hydroxylgruppen durch Acetylierung geschützt und die Acetylgruppen nach beendeter Reaktion durch Behandlung mit Alkalien abgespalten werden.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Abspaltung der die phenolische Hydroxylgruppe schützenden Gruppe das aus der Umsetzung mit dem Dialkylcarbaminsäurehalogenid erhaltene Reaktionsgemisch als solches einer Alkalibehandlung unterworfen wird.