CH364787A

CH364787A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-azo-benzolen

Info

Publication number: CH364787A
Application number: CH5159557A
Authority: CH
Inventors: Tanaka Kuniyoshi; Sugawa Toshio; Sanno Yasushi; Ando Yasuo; Imai Kin-Ichi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 1956-10-16
Filing date: 1957-10-15
Publication date: 1962-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-azo-benzolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-azo- benzole, welche sich als Arzneimittel eignen.

Diese entsprechen der Formel
EMI1.1
wobei R eine Sulfogruppe, einen Phosphonsäurerest der Formel
EMI1.2
oder einen entsprechenden Amidrest bedeutet und in ortho-, meta-oder para-Stellung an den Benzolkern gebunden ist.

Es wurde festgestellt, dass diese Verbindungen beim Verabreichen an Lebewesen, welche an Leuk ämie usw. leiden, auf die Multiplikation von neoplastischen Zellen eine hemmende Wirkung ausüben.

Nachfolgend werden Resultate wiedergegeben, welche mit verschiedenen der obengenannten Verbindungen durch Testversuche erzielt wurden.

Es hat sich gezeigt, dass 2', 4', 6'-Triamino- pyrimidin- (5')-azo-benzol-sulfonsäuren bzw.-phosphon- säuren das Wachstum von Lactobacillus casei, Streptococcus faecalis und Tetrahymena geleii hemmen, wobei man auf Grund des Resultates anlässlich eines umgekehrten Testversuchs mit Streptococcus faecalis feststellen konnte, dass die hemmende Wirkung einer Störung der Bildung von Verbindungen des Nucleinsäure-Metabolismus zuzuschreiben sein dürfte.

Es wurde ferner festgestellt, dass diese Verbindungen das Wachstum von Yoshida-Sarkom, Ehrlich-Carcinom (Acites-und feste Form), von Sarkom 180, Leukämie SN 36 und gegen N-Lost-N-oxyd resistentem Yoshidasarkom, welches auf Mäuse über- tragen wurde, hemmen, wie dies auf Grund ihrer cytologischen Wirkungen und ihrer Wirkungen be züglich verlängerter Lebensdauer und Regression von Tumorknötchen nachweisbar ist.

Es wurde ferner festgestellt, dass die neuen Verbindungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit bekannten Antileukämiemitteln, wie z. B. 6-Mercaptopurin, eine noch bessere Wirkung aufweisen.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung der obengenannten Pyrimidin-azo-benzole, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2, 4, 6-Triamino-pyrimidin oder ein saures Salz davon mit einer R-Benzoldiazoverbindung zur Umsetzung bringt.

Das 2, 4, 6-Triamino-pyrimidin kann man, wie gesagt, auch in Form eines sauren Salzes, z. B. als Sulfat oder Hydrochlorid, verwenden. Die R-Benzoldiazoverbindungen werden im allgemeinen in Form eines sauren Salzes, welches durch Umsetzung eines entsprechenden Aminobenzols mit Nitritionen in einem sauren Medium erzeugt wurde, verwendet.

Die Azokupplungsreaktion wird man vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchführen, wobei man zu diesem Zweck beispielsweise Wasser oder Alkohole, z. B. Athanol und Methanol, oder Mischungen davon, verwenden wird. Die Reaktion erfolgt leicht unter schwachsauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen, wobei man den pH-Wert je nach den andern Bedingungen, z. B. je nach Art der Azokomponente, aussuchen wird.

Da die Reaktionsprodukte im allgemeinen in organischen und wässrigen Lösungsmitteln unlöslich oder schwerlöslich sind, lassen sie sich leicht wäh- rend der Umsetzung aus dem Lösungsmittel abtrennen. Je nach Reaktionsbedingungen und Art der Reaktionsprodukte mag es vorkommen, dass die letzteren nicht vollständig aus dem Lösungsmittel ausgeschieden werden. In einem solchen Falle kann die Abscheidung des Reaktionsproduktes durch Ändern des pH-Wertes, der Temperatur, der Zusammensetzung usw. des Reaktionsgemisches erleichtert werden. Die so ausgeschiedenen Produkte kann man durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.

Wasser, Alkoholen, Eisessig, oder durch Wiederausfällen, indem man das Produkt in einem sauren oder alkalischen, wässrigen Lösungsmittel löst und hierauf den pH-Wert ändert, reinigen.

In den nachstehenden Beispielen sind sämtliche Schmelzpunkte unkorrigierte Werte, während die analytischen Werte in Prozentsätzen angegeben sind.

Beispiel I
Eine Lösung von 8 g 2, 4, 6-Triamino-pyrimidin in 2 1 Wasser wird tropfenweise mit einer Lösung von 10 g p-Diazobenzolsulfonsäure in 2 1 Wasser versetzt und das Gemisch während 2 Stunden gerührt. Die sich während der Umsetzung abscheidenden blassgelben Kristalle werden mit Wasser gewaschen. Dann wird das Produkt in einer Lösung von 7 g Natriumbicarbonat in 2 1 Wasser unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit Eisessig neutralisiert, wobei sich blassgelbe, pulvrige Kristalle ausscheiden. Nach dem Waschen mit Wasser schmilzt das Reaktionsprodukt bei 3320, C unter Zersetzung. Die Ausbeute beträgt 11 g.

Die analytischen Werte für 2', 4', 6'-Triamino-pyrimidin (5')-azo-benzol-4-sulfonsäure sind die folgenden : ber. für CoHIlo3N7s
C 38, 81%, H 3, 59 %, N 31, 71 %, S 10, 33 %. gef. : C 38, 73 %, H 3, 790/o, N 31, 6710/o, S 10, 23 /o.

Beispiel 2
1, 7 g p-Amino-benzolsulfonamid werden in 17 cm3 Wasser und 5 cm3 konz. Salzsäure gelöst.

Diese Lösung wird dann langsam mit einer wässrigen Lösung von 0, 7 g Natriumnitrit bei 01, C unter Rühren versetzt. Die kalte Lösung des so erhaltenen Diazoniumsalzes wird tropfenweise einer Lösung von 2, 4 g 2, 4, 6-Triamino-pyrimidin in 500 cm3 Wasser zugegeben. Dann versetzt man dieses Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 8 g Natriumazetat in 40 cm3 Wasser, wobei ein gelber Niederschlag gebildet wird. Der Niederschlag wird in einer Lösung von 1, 1 g Kaliumhydroxyd in 60 cm3 Wasser gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung mit Eisessig angesäuert, wobei ein Produkt ausfällt, welches mit heissem Wasser gewaschen wird.

Man erhält auf diese Weise 2, 8 g 2', 4', 6'-Triamino-pyrimi din- (5')-azo-benzol-4-sulfonamid in Form eines gelben, kristallinen Pulvers vom Smp. 327 C (unter
Zersetzung).

Analyse : ber. für CloHt2o-N8S :
C 38, 96 /o, H 3, 93"/., S 10, 40 %. gef. : C 38, 89 /o, H 3, 86 /o, S 10, 17 %.

Beispiel 3
Eine Lösung von 1 g o-Amino-benzolsulfonsaure in 7, 8 cm3 n-NaOH wird mit einer Lösung von 0, 6 g
Natriumnitrit in 3 cm3 Wasser versetzt. Dann wer den in dieses Gemisch unter Rühren und Kühlen auf
0-5¯C 5, 8 cm3 30 /Oige Schwefelsäure eingetropft.

Nach dem Rühren des Gemisches während einer
Stunde werden die Kristalle abfiltriert und nacheinander mit kleinen Mengen Wasser und Alkohol gewaschen. Das getrocknete Diazoniumsalz wird in
50 cm3 Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise einer Lösung aus 1 g 2, 4, 6-Triamino-pyrimidinsulfat, 2 g wasserfreiem Natriumazetat und 200 cm3 Wasser unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird während 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird unter Erwärmen in einer l böigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung zur Ausscheidung von Kristallen mit Eisessig angesäuert.

Dann wird das Produkt nacheinander mit Wasser, Athanol und Ather gewaschen, wobei man 0, 65 g 2', 4', 6'-Triamino-pyrimidin-(5')-azo benzol-2-sulfonsäure in Form von gelblichbraunen Nadeln vom Smp. 330 C (unter Zersetzung) erhält.

Analyse : ber. für C10H11O3N7S: C 38, 834/o, H 3, 58 %, N 31, 70 /e. gef. : C 38, 944/o, H 4, 01 /o, N 31, 14 /o.

Beispiel 4
1 g p-Amino-benzolphosphonsäure wird mit 0, 4 g Natriumnitrit und 15 cm3 20 %iger Salzsäure bei 05OC diazotiert. 1, 3 g 2, 4, 6-Triamino-pyrimidin- sulfat werden in 100 cm3 Wasser suspendiert und mit 6 g wasserfreiem Natriumazetat versetzt. Dieses Gemisch wird tropfenweise mit der vorgenannten kalten Lösung des Diazoniumsalzes versetzt und das Gemisch während 3 Stunden geschüttelt bzw. gerührt, worauf man einen gelben Niederschlag erhält, welcher nach dem Stehenlassen über Nacht mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 1, 2 g eines rohen Produktes, welches in einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung unter Erwärmen gelöst wird. Diese Lösung wird filtriert und dann mit Eisessig angesäuert, wobei man einen gelben Niederschlag erhält.

Durch Waschen des Niederschlages mit Wasser erhält man das gereinigte Produkt, nämlich 2', 4', 6'-Triamino-pyrimidin- (5') azo-benzol-4-phosphonsäure als gelbes Pulver vom Smp. 310-312 C (Zersetzung). Das Produkt ist in organischen Lösungsmitteln und Wasser unlöslich.

Analyse : ber. für ClOH1203N7p : P 10, 020/,. gef. : P 10, 14 1/0.

Beispiel 5
1, 5 g m-Amino-benzolphosphonsäure werden mit 0, 6 g Natriumnitrit und 15 cm3 20%iger SalzsÏure bei 0-5 C diazotiert. Diese Lösung des Diazoniumsalzes wird tropfenweise unter Kühlen und Rühren einer Lösung von 1, 9 g 2, 4, 6-Triamino-pyrimidin und 8 g Natriumazetat in 100 cm3 Wasser zugesetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag bildet. Das Gemisch wird während 3 Stunden gerührt und hierauf über Nacht stehengelassen. Dann wird der Niederschlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in 2%iger Natriumbicarbonatl¯sung unter Erwärmen gelöst und die Lösung mit Eisessig angesäuert, wobei man gelbe Kristalle erhält, welche nacheinander mit heissem Wasser, Äthylalkohol und Ather gewaschen werden.

Auf diese Weise erhält man 1, 6 g 2', 4', 6'-Triaminopyrimidin- (5')-azo-benzol- 3-phosphonsäure vom Smp. 310 C (Zersetzung).

Analyse : ber. für C10H12O3N7P: P 10, 02 /o. gef. : P 10, 20 /o.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 wobei R eine Sulfogruppe, einen Phosphonsäurerest der Formel EMI3.2 oder einen entsprechenden Amidrest bedeutet und in ortho-, meta-oder para-Stellung an den Benzolkern gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 4, 6-Triamino-pyrimidin oder ein saures Salz davon mit einer R-Benzoldiazoverbindung zur Umsetzung bringt.