CH365376A - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo- 4-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     6-Methyl-3-oxo-d        4-steroiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     6-Methyl-3-oxo-d4-          steroiden,    welche sehr wertvoll sind infolge ihrer  biologischen Eigenschaften oder als Zwischen  produkte für die Herstellung anderer Verbindungen  mit biologisch     wertvollen    Eigenschaften.

   Insbeson  dere sind die folgenden     6-Methyl-3-oxo-d4-steroide     zu erwähnen:       14-17fl-Oxy-6a,17a-dimethyl-androsten-3-on    ist  wertvoll infolge seines günstigeren     anabolisch-andro-          genen    Verhältnisses im     Vergleich    zu     Testosteron-          propionat    (bei Tieren).  



       6ss-    und     6a-Methyltestosteron    zeigen ein günsti  geres     anabolisch-androgenes    Verhältnis im Vergleich  zu     Testosteronpropionat    (bei Tieren).  



       6ss-Methylprogesteron    ist wertvoll als     progestatio-          nales    Mittel (bei Tieren) und als Zwischenprodukt  für die Herstellung von     6a-Methylprogesteron.     



       6a-Methylprogesteron    ist     wertvoll    als kräftigeres       progestationales    Mittel als Progesteron     (bei    Tieren).       d4-6a-Methyl-cholesten-3-on    ist verwendbar in  folge seiner Eigenschaft, den     Cholesterinspiegel    im  Blut zu     ändern.     



       6a-Methyläthisteron    ist ein oral stärker     progesta-          tional    wirkendes Mittel als     Äthisteron.     



       6/3    -     Methylhydrocortison    ist von Nutzen als  Zwischenprodukt zur Herstellung von     6-Methyl-          corticoiden,    wie z. B.     1-Dehydro-6a-rnethylhydro-          cortison,    welches ein     wertvolles        Glucocorticoid    dar  stellt.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  von     6-Methyl-3-oxo-d4-steroiden    sowie von entspre  chenden Steroiden, die noch weitere     Substituenten     aufweisen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man     ein     entsprechendes     45-Steroid,    das in     6-Stellung        unsubsti-          tuiert    ist und eine     ketalisierte        3-Oxo-Gruppe    auf-    weist, z.

   B. ein     3,3-Äthylendioxy-d5-steroid    der For  mel (I)  
EMI0001.0052     
    durch Behandlung mit einer organischen     Persäure    in  sein     Sa,6a-Epoxyd,    z. B. der Formel (11)  
EMI0001.0055     
    überführt, das     5a,6a-Epoxyd    mit einer     organo-metal-          lischen        Methylverbindung    behandelt zur Bildung  eines     5a-Oxy-6f-methylsteroids,    z.

   B. der Formel (I11)  
EMI0001.0061     
      die     3-Oxogruppe    aus dem     3,3-substituierten        5a-Oxy-          6ss-methyl-steroid    mit einer verdünnten Säure rege  neriert unter Bildung eines     5a-Oxy-6ss-methyl-3-oxo-          steroids,    z. B. der Formel (IV)  
EMI0002.0007     
    und dass man dieses     5a-Oxy-6ss-methyl-3-oxo-steroid     mittels alkalischer oder saurer     Dehydratationsmittel    in  das     6-Methyl-3-oxo-J-1-steroid,    z. B. der Formel     (V)     
EMI0002.0012     
    überführt.

    Das als Ausgangsmaterial dienende     J/5-Steroid     kann aus dem entsprechenden     3-Oxo-A4-steroid    her  gestellt werden durch Reaktion mit einem     Ketalisie-          rungsmittel    nach bekannten Verfahren.

   Das     Ketali-          sierungsmittel    kann sich ableiten von einem     aliphati-          schen    oder     alicylischen        a,ss-Glycol    mit 2 bis 8     C-          Atomen    oder von einem     aliphatischen        a,;j-Glycol    mit  3 bis 9     C-Atomen.    Die     Ketalisierung    kann z. B. durch       Behandeln    mit     Äthylenglykol    in Gegenwart eines  sauren Katalysators, wie     Toluol-p-sulfonsäure,    er  folgen.  



  Die     erfindungsgemässe    Umwandlung des     J5-          Steroids    in das     5a,6a-Epoxyd    kann beispielsweise mit       Perphthalsäure    oder     Perbenzoesäure    erfolgen. Im all  gemeinen erhält man hierbei ein Gemisch der     5a,6a-          und        5ss,6,8-Epoxyde,    aus welchem das gewünschte       a-Epoxyd    nach einem Standard-Verfahren abgetrennt  werden kann, beispielsweise durch fraktionierte Kri  stallisation oder     Chromatographieren    auf Tonerde.  



  Die Umwandlung des     5a,6a-Epoxy-steroids    in  das     5a-Oxy-6ss-methyl-steroid    erfolgt zweckmässig  unter     Verwendung    des cri     ard-Reagens        Methyl-          magnesiumhalogenid.    Es ist dabei von Vorteil, die  Reaktionstemperatur im Bereiche der Zimmertempe  ratur zu halten.  



  Das Regenerieren des     3-Oxo-Steroids    aus dem       ketalisierten        5a-Oxy-3-oxo-6ss-methyl-steroid    erfolgt  durch Behandlung mit einer verdünnten Säure. So  kann man beispielsweise die     3,3-Athylendioxygruppe     entfernen und die     3-Oxogruppe    regenerieren durch    schonende Behandlung mit der verdünnten Säure,  beispielsweise Essigsäure, in einem Lösungsmittel.  



  Bei den für die Durchführung der Wasserabspal  tung aus der     5a-Oxy-Verbindung    verwendeten Rea  genzien kann es sich beispielsweise handeln um  alkalische     Dehydratisierungsmittel,    wie Aluminium  alkoxyde, unter den Versuchsbedingungen der       Oppenauer-Oxydation,    oder auch um sehr ver  dünnte     wässerig-alkoholische    Lösungen eines Alkali  hydroxyds oder     -carbonats.    Als saure     Dehydratisie-          rungsmittel    können z.

   B.     Thionylchlorid    in     Pyridin,     Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel,  wie Chloroform, und stark verdünnte Lösungen von       Chlorwasserstoffsäure    in einem niedrigen     aliphatischen     Alkohol unter     Rückflussbedingungen    verwendet wer  den.

   Anderseits kann man auch das     5r1-Oxy-6ss-          methyl-3-oxo-steroid    kondensieren mit einem     Carbo-          nyl-Reagens,    bei welchem es sich um ein substi  tuiertes     Hydrazin    handelt, wie     Semicarbazid    oder ein       Girard-Reagens,    worauf man das     Hydrazon    in einem  organischen Lösungsmittel, welches Wasserstoffionen  enthält, beispielsweise Essigsäure oder stark ver  dünnte     Salzsäure    in einem niedrigen     aliphatischen          Alkohol    erwärmt,

   wobei die     Dehydratisierung    sofort  erfolgt unter Entstehung des     Hydrazon-Derivates    des       6-Methyl-3-oxo-14-steroids,    aus welchem das freie       3-Oxo-Steroid    nach Standard-Verfahren regeneriert  werden kann.  



  Das aus dem     5a-Oxy-6ss-methyl-3-oxo-steroid     auf einem der beschriebenen Wege erhaltene     Dehy-          dratisierungsprodukt    kann bestehen aus dem     6ss-Me-          thyl-    oder dem     6a-Methyl-3-oxo-J-1-steroid        -)der     einem Gemisch der beiden, je nach der Art des ver  wendeten     Keto-alkohols    und der angewendeten     De-          hydratisierungmethode.    In den Fällen, wo das       6ss-Methyl-3-oxo-A-1-steroid    erhalten wird,

   kann man  dieses anschliessend in das     6a-Methyl-3-oxo-.14-          steroid    überführen durch     Isomerisierung    mit sauren  oder alkalischen Reagenzien.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf eine       Vielzahl    von     3-Oxo-J        1-steroide    angewendet werden.  Insbesondere kann man das erfindungsgemässe Ver  fahren anwenden auf     3-Oxo-J-1-steroide    der     Andro-          stan-    und     Pregnanreihe,    welche weiterhin substituiert  sein können durch     Äthinyl-,    beispielsweise an     C17,          Hydroxyl-,    beispielsweise an     C11,        C17    und     C.,1,    sowie       Oxogruppen,

      beispielsweise an     C17    und     C.".    Durch  die Anwesenheit solcher zusätzlicher Gruppen wird  die Anwendbarkeit des erfindungsgemässen Ver  fahrens in keiner Weise behindert.     Oxogruppen,     welche mit dem     organometallischen    Reagens reagie  ren können, müssen im allgemeinen in geeigneter  Weise geschützt werden, beispielsweise durch     Ketal-          bildung,    worauf man die     Oxogruppe    nach erfolgter  Reaktion wieder regeneriert.

   Ferner ist zu berück  sichtigen, dass gegebenenfalls vorhandene     Acyloxy-          gruppen    bei der Behandlung mit einer     organo-          metallischen        Methylverbindung    eine Umwandlung in  die freien     Hydroxylgruppen    erleiden können.

        <I>Beispiel 1</I>       J4-17ss-Oxy-6a,17a-dimethyl-androsten-3-on     13 g     d4-17ss-Acetoxy-17a-methyl-androsten-3-on     in 300     cm3    Benzol und 20 cm-'     Äthylenglykol    wur  den von jeglichen Feuchtigkeitsspuren befreit durch       Abdestillieren    weniger     cm3    Lösungsmittel und dann  mit 300 mg     Toluol-p-sulfonsäure-monohydrat    wäh  rend     41/2    Stunden unter     Rückfluss    behandelt unter  kontinuierlicher Entfernung von bei der Reaktion  gebildetem Wasser mit     Hilfe    eines     Dean-Stark-Appa-          

  rates.    Die restliche     benzolische    Lösung wurde mit       Natriumbicarbonat-Lösung    und Wasser gewaschen  und getrocknet, worauf man das Lösungsmittel ent  fernte. Der gelbe     kristalline    Rückstand wurde gerei  nigt aus     Pyridin-Methanol    (l:50), wobei man       -15-17ss-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-17a-methyl-andro-          sten    in Form von Nadeln erhielt, Schmelzpunkt 179  bis 180  C, [a]23 -35  (c = 0,77 in Chloroform).  



  19,3 g     d5,17ss-        Acetoxy    - 3,3 -     äthylendioxy-17a-          methyl-androsten    in 200 cm 3, Chloroform wurden  mit 13,6 g     Monoperphthalsäure    in 340     cm3    Äther  behandelt. Nachdem man über Nacht bei 0  C stehen  gelassen hatte, verdünnte man das Gemisch     mit     einem gleichen Volumen Äther, wusch die Lösung  mit wässerigem     Kaliumcarbonat    und Wasser bis     zur     Neutralität und trocknete.

   Der nach der Entfernung  des Lösungsmittels verbliebene Rückstand wurde  aus     Aceton-Pyridin    (l00 : 1) kristallisiert, wobei man       17ss        -Acetoxy    - 3,3 -     äthylendioxy    -     5a,6a-        epoxy-17a-          methyl-androstan    in Form von flachen Parallelo  grammen erhielt, Schmelzpunkt 202-203  C, [a]     D          --67     (c = 1,03 in Chloroform).  



  Zu einer     ätlierischen    Lösung von     Methylmagne-          siumjodid    (hergestellt aus 5,4 g     Magnesiumspänen     und 15     cm3        Methyliodid)    gab man 8,7 g 17ss-Acet       oxy-3,3-äthylendioxy-5a,6a-epoxy-17a-methyl-andro-          stan    in 300     cm3    Benzol und 100     cm3    Äther.

   Nach  5stündigem Rühren bei Zimmertemperatur liess man  das Gemisch während     21/.,        Tag-.n    bei Zimmertempe  ratur stehen, kühlte in Eis und zersetzte durch Zu  gabe von wässerigem     Ammoniumchlorid.    Das Pro  dukt wurde mit Äther isoliert und aus wässeriger  Essigsäure gereinigt (unter gleichzeitiger Regenerie  rung der     3-Oxogruppe),    wobei man     5a,17ss-Dioxy-          6ss,17a-dimethyl-androstan-3-on    in Form von Blätt  chen erhielt, Schmelzpunkt 253 C,     [a]25-28",     (c = 0,4 in Chloroform).  



  2,12 g des vorgenannten Produktes in 140     cm3     Äthanol wurden unter     Rückfluss    während 30 Minuten  mit 0,35     cm2-        konzentrierter        Salzsäure    erhitzt. Nach  Verdünnen mit 1 Liter Wasser wurde das Gemisch  über Nacht bei 0  C stehengelassen, worauf man die  abgeschiedenen Kristalle sammelte und aus     Aceton-          Hexan    reinigte. Das     d4-17ss-Oxy-6a,17a-dimethyl-          androsten-3-on    bildete Prismen,     Schmelzpunkt    136  bis 137  C, [a] D + 66  (c = 0,88 in Chloroform).  



  Die Umwandlung von     5a,17ss-Dioxy-6ss,17a-di-          methyl-androstan-3-on    in     d4-17ss-Oxy-6a,17a-di-          methyl-androsten-3-on    wurde auch wie folgt vor-    genommen:

   Man gab 1,1 g     5a,17ss-Dioxy-6ss,17a-          dimethyl-androstan-3-on    zu 830 mg     Semicarbazid-          hydrochlorid    und 660 mg wasserfreiem Natrium  acetat in 55     cm3    Methanol und     erhitzte    das Gemisch  während 90 Minuten unter     Rückfluss.    Nach dem  Eindampfen auf die halbe Menge wurde das     Gemisch     in Wasser gegossen und das ausgefällte     Semicarbazon     abgetrennt.  



  910 mg dieses rohen     Semicarbazons    in 45     cm3     Äthanol wurden mit 5     cm3    Eisessig     während        21/2     Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Beim Eingiessen in  Wasser trennte sich das rohe     Semicarbazon    von       d4-17ss-Oxy-6a,17a-dimethyl-androsten-3-on    ab. Es  wurde in 28     cm3    Eisessig gelöst, und die Lösung  wurde mit 3,2 g     p-Oxy-benzaldehyd    in 12     cm3    Wasser  behandelt. Die im Apparat vorhandene Luft wurde  durch C02 verdrängt, worauf man das Gemisch  während 24 Stunden bei Zimmertemperatur liess.

   Das  Produkt wurde     mit    Äther isoliert, und beim     Reinigen     aus     Aceton-Hexan    erhielt man     d4-17ss-Oxy-6ä,17a-          dimethyl-androsten-3-on,    welches identisch war mit  der wie oben beschrieben hergestellten Substanz.

      <I>Beispiel 2</I>       6ss-Methyl-testosteron-acetat    und     6a-Methyl-          testosteron     4,8 g     d5    - 3,3 -     Äthylendioxy    -     androsten-17ss-ol    in  60 cm- Chloroform wurden während 12     Stunden     bei 0  C mit 4,0g     Monoperphthalsäure    in 46     cm3     Äther behandelt, wobei man     3,3-Äthylendioxy-5a,6a-          epoxy-androstan-17ss-ol        in    Form von flachen     Nadeln     (aus Aceton, welches eine Spur     Pyridin    enthielt) er  hielt,

   Schmelzpunkt 199-200  C, [a] D -68,5   (c = 0,54 in Chloroform).  



       3,3-Äthylendioxy-6ss-methyl-androstan-5a,17ss-diol,     hergestellt aus     3,3-Äthylendioxy-5a,6a-epoxy-andro-          stan-17ss-ol    unter Verwendung von     Methylmagne-          siumiodid,    wie beschrieben in Beispiel 1, bildete  Prismen (welche     Kristallisationsmethanol    enthielten),       Schmelzpunkt        103         C        (sintert        bei        93         C),        [a]        D        -28      (c = 0,

  72 in Chloroform), nach dem Kristallisieren  aus     Methanol-Pyridin   <B>(50.</B> 1).  



  Durch     Acetylieren    mit     Acetanhydrid-Pyridin     während 1 Stunde bei     100     C erhielt man das Acetat  in Form von     feinen        Nadeln,        Schmelzpunkt    169 bis  170  C, [a] D -30  (c = 0,99 in Chloroform).  



  1,0 g 2,3     -Äthylendioxy-        6ss-methyl-        androstan-          5a,17ss-diol    in Essigsäure wurde     mit    wenigen Tropfen  Wasser     versetzt,    worauf man die Lösung während  40 Minuten auf dem Dampfbad     erhitzte.    Nach Ver  dünnen mit Wasser und Stehenlassen über Nacht  wurden die ausgefällten Feststoffe gesammelt, ge  trocknet,     acetyliert    (20     cm3        Acetanhydrid-Pyridin,     (1 : 1) und aus     Äthanol    gereinigt.

   Das     17ss-Acetoxy-          5a-oxy-6ss-methyl-androstan-3-on    bildete     hexagonale     Prismen,     Schmelzpunkt    216-217 C,     [a]28-11"     (c = 0,37 in     Chloroform).         200 mg der oben erhaltenen Verbindung in  2,5     cm3    trockenem     Pyridin    wurden unterhalb 0  C  mit 0,12     cm3        Thionylchlorid    behandelt, die unter       Schütteln    tropfenweise zugegeben wurden.

   Nach wei  teren 10 Minuten wurde das     Gemisch    mit 20     cm3     Wasser versetzt, worauf man die ausgefällten Fest  stoffe sammelte, gut mit Wasser wusch und aus  wässerigem Äthanol reinigte. Das     6ss-Methyl-testo-          steron-acetat    bildete Kristalle,     Schmelzpunkt    157 bis  l58  C,     [a]27+490    (c = 0,65     in        Chloroform).     



  100 mg des oben erhaltenen Produktes in 36     cm3     Methanol wurden während 20 Stunden in einem Stick  stoffstrom mit 400 mg     Kaliumhydroxyd    unter Rück  fluss erhitzt.     NachVerdünnen        mitWasserundAnsäuern          mit    Essigsäure wurde das Produkt mit Äther extra  hiert. Nach dem Entfernen des Äthers erzielte man  einen kristallinen Rückstand, welcher aus Äthanol  gereinigt wurde, wobei man     6a-Methyl-testosteron    er  hielt,     Schmelzpunkt        154-155     C,     [a]    D  + 90  (c =  0,34 in Chloroform).  



  In gleicher Weise erhielt man     6a-Methyl-testo-          steron    durch Erhitzen von     6ss-Methyl-testosteron-          acetat    mit wässerig-alkoholischer     Kaliumcarbonat-          Lösung.     



  <I>Beispiel 3</I>  6a- und     6ss-Methyl-progesteron     3,3,20,20 - bis -     Äthylendioxy    -     5a,6a    -     epoxy-allo-          pregnan    wurde hergestellt aus     45-bis-Äthylendioxy-          pregnen    und bildete dünne Blättchen,     Schmelzpunkt     186-187  C,     [a]2'        -51     (c = 0,73 in     Chloroform)     nach Kristallisation aus     Aceton-Hexan.     



  3,3,20,20 - bis -     Äthylendioxy    - 5a-     oxy-6ss-methyl-          allopregnan    wurde hergestellt durch Behandeln des  oben erhaltenen Produktes mit     Methylmagnesium-          iodid.    Nach dem Kristallisieren aus     Methanol-Pyridin     (50 : 1) bildete die     Substanz    Prismen,     Schmelzpunkt     134  C, [a] D -23,50  (c = 0,48 in     Chloroform).     



       5a-Oxy-6ss-methyl-allopregnan-3,20-dion,    welches  hergestellt wurde durch Hydrolyse des oben genann  ten Produktes mit wässeriger Essigsäure während 50  Minuten bei 100  C, schied sich aus wässerigem  Äthanol     in        flachen    Nadeln ab, Schmelzpunkt 247  bis 250  C (Zersetzung), [a] D + 73  (c = 0,49 in  Chloroform).  



       6ss-Methyl-progesteron,    das hergestellt wurde  durch Dehydratisieren der vorgenannten Verbindung  mit     Thionylchlorid    in     Pyridin,    bildete flache Nadeln,       Schmelzpunkt    166  C, [a] D + 143  (c = 1,008 in       Chloroform).     



       6a-Methyl-progesteron.     a) 600 mg des vorgenannten Produktes in  25     cm3        Methanol    wurden während 16 Stunden in  einem     Stickstoffstrom    mit 500 mg     Kaliumhydroxyd     in 5     cm3    Wasser unter     Rückfluss    erhitzt. Das Pro  dukt wurde mit Äther isoliert und bestand aus     6a-          Methyl-progesteron        in    Form von flockigen     Nadeln,          Schmelzpunkt    122-123  C, [a] D + 177  (c = 1,05  in Chloroform) nach Kristallisation aus wässerigem  Methanol.

      b) Eine Lösung von 500 mg     5a-Oxy-6ss-methyl-          allopregnan-3,20-dion    in 40     cm3    Äthanol wurde mit  3 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf  man das Gemisch während 30 Minuten auf Rück  fluss erhitzte. Durch Konzentrieren der Lösung, an  schliessenden Zusatz von Wasser und Abkühlen er  hielt man nach dem     Umkristallisieren    aus wässerigem  Methanol     6a-Methyl-progesteron,        Schmelzpunkt    121  bis     123     C.  



  <I>Beispiel 4</I>       d4-6a-Methyl-cholesten-3-on     15 g     d5-3,3-Äthylendioxy-cholesten    in 140     cm-          Chloroform    wurden behandelt mit 10 g     Monoper-          phthalsäure    in 140     cm3    Äther. Das Gemisch wurde  während 41/y Tagen bei 0  C stehengelassen, worauf  man ein gleiches Volumen Äther zufügte und die  Lösung mit wässeriger     Natriumcarbonat-Lösung    und  Wasser wusch und über     Natriumsulfat    trocknete.

    Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der  Rückstand aus 500     cm3    warmem Methanol fraktio  niert, wobei man     3,3-Äthylendioxy-5a,6a-epoxy-          cholestan    in Form von seidigen Blättchen erhielt,       Schmelzpunkt    118-120 C,     [a]25-33o    (c = 0,87  in Chloroform).  



  1 g der oben erhaltenen Verbindung in 45     cm3     Äther wurde mit einer ätherischen Lösung von     Me-          thylmagnesiumiodid    behandelt, die hergestellt wor  den war aus 600 mg     Magnesiumspänen    und 3,5 g       Methyliodid.    Nachdem das Gemisch bei Zimmer  temperatur während 5 Stunden gerührt und über  Nacht stehengelassen worden war, zersetzte man es  mit     Ammoniumchlorid-Lösung    und isolierte das Pro  dukt mit Äther.

   Durch Reinigung erhielt man aus  kaltem Methanol     3,3-Äthylendioxy-5a-oxy-6ss-me-          thyl-cholestan    in Form von Nadeln, Schmelzpunkt  86-87  C, [a] D-4,8  (c = 0,83 in     Dioxan).     



  5a -     Oxy    -     6ss    -     methyl    -     cholestan-3-on,    hergestellt  durch     Auflösen    von 150 mg der oben erhaltenen  Verbindung in 2 ml Methanol, welche 25 mg     Oxal-          säure    enthielt, und Eindampfen der Lösung bis zur  beginnenden Kristallisation, bildete nach dem Reini  gen aus Methanol Blättchen, Schmelzpunkt 228 bis  229  C (Zersetzung), [a] D + 18,7  (c - 0,51 in       Dioxan).     



  2 g des oben erhaltenen Produktes in 150     em3          Athanol    wurden mit 3 Tropfen konzentrierter Salz  säure versetzt, worauf man das Gemisch während  30 Minuten unter     Rückfluss    erhitzte. Nach dem  Konzentrieren auf eine kleine Menge gab man Wasser       zu,    um Kristallisation hervorzurufen, wobei man       44-6a-Methyl-cholesten-3-on    in Form von feinen  Nadeln erhielt,     Schmelzpunkt        125-128 C.    Das  gleiche Produkt wurde erhalten durch Behandeln  der vorgenannten Verbindung mit     Chlorwasserstoff     in     chloroformischer    Lösung während     11/y    Stunden.

    <I>Beispiel 5</I>       6a-Methyl-äthisteron          d4        -17ss    -     Acetoxy    -17a -     äthinyl    -     androsten    -     3-on          (Schmelzpunkt        164-165     C) wurde unter den für      die Herstellung der in den vorhergehenden Beispielen  beschriebenen     3,3-Äthylendioxy-Derivate    angewen  deten Bedingungen behandelt mit     Äthylenglykol,

       Benzol und     Toluol-p-sulfonsäure.    Das entstehende       cyclische        Äthylenketal    wurde behandelt mit einem  schwachen     überschuss    (mit Bezug auf die     molare     Menge) einer ätherischen     Monoperphthalsäure-Lö-          sung,    wobei man ein Gemisch der entsprechenden       5a,6a-    und     5@,6ss-Epoxyde    erhielt, die durch Frak  tionieren getrennt wurden.

   Durch Reaktion     zwischen     dem     5a,6a-Epoxyd    und     Methylmagnesiumiodid    in       Äther-Benzol    bei Zimmertemperatur erhielt man  3,3 -     Äthylendioxy    -     5a,17/3    -     dioxy        -17ä    -     äthinyl-6ss-          methyl-androstan,    aus welcher Verbindung durch  Behandeln mit wässeriger Essigsäure     5a,17ss-Dioxy-          17a-äthinyl-6ss-methyl-androstan-3-on    entstand.

   Die  ses bildete nach dem Kristallisieren aus     wässerigem,     Äthanol flache Nadeln, Schmelzpunkt 243-244      C"     [a] -42      (Chloroform).     



  D Eine Lösung von 8,5 g des vorgenannten     Ketons     in 250     cm3    Äthanol wurde mit 6 Tropfen konzen  trierter Salzsäure versetzt, worauf man das Gemisch  während 30 Minuten auf     Rückfluss    erhitzte. Man  nahm das Produkt in 1,5 1 Äther auf, wusch die Lö  sung, trocknete und     konz.-ntrierte    auf eine geringe  Menge.     6a-Methyl-äthisteron    schied sich in dichten  Kristallen ab, Schmelzpunkt 195-197  C.

      <I>Beispiel 6</I>  11     a-Oxy-6a-methyl-progesteron     11     u-Oxy-progesteron    wurde unter den für die  Herstellung der in den vorhergehenden Beispielen  beschriebenen     3,3-Äthylendioxy-Derivate    angewen  deten Bedingungen mit     Äthylenglykol,    Benzol und       Toluol    - p -     sulfonsäure    behandelt. Man erhielt       :15-3,3,20,20-bis-Äthylendioxy-pregnen-lla-ol,    wel  ches sich aus     Methylenchlorid-Aceton    als mikro  kristalliner Feststoff abschied, Schmelzpunkt 214 bis  217  C, [a] D-39  (c = 0,26 in Chloroform).  



       3,3,20,20-bis-Äthylendioxy-5a,6a-epoxy-pregnail-          11        a-ol,    das aus der vorhergehenden Verbindung her  gestellt worden war, bildete nach dem Kristallisieren  aus     Aceton-Hexan    Flocken, Schmelzpunkt 199 bis       201     C, [a] D     -65     (c = 0,31 in Chloroform).  



  3 g des vorgenannten     5a,6a-Epoxydes    in einem  Gemisch von 60 cm- trockenem Benzol und 100     em3     Äther wurden zu einer Lösung von     Methylmagne-          siumiodid,    hergestellt aus 1,5 g Magnesium und  3,9     cm3        Methyliodid    in 20 cm-' Äther, gegeben. Das  Gemisch wurde während 6 Stunden bei Zimmer  temperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und  dann in einen     überschuss    von wässerigem     Ammo-          niumchlorid    eingegossen. Die organische Schicht  wurde gewaschen und getrocknet, worauf     man    die  Lösungsmittel entfernte.

   Den Rückstand behandelte  man in 60     cm3        90a/oigem    Methanol mit 1 g     Oxal-          säure    und erhitzte das Gemisch während 30 Minuten  unter     Rückfluss.    Durch Konzentrieren erhielt man       5a,lla-Dioxy-6ss-methyl-pregnan-3,20-dion,    welches    aus     Äthylacetat    in Form von     Nadeln        kristallisierte,          Schmelzpunkt    226-228  C, [a]     D    + 19  (c = 0,29  in     Chloroform).     



  Eine Lösung von 300 mg der vorgenannten Ver  bindung in Methanol, welche 0,2     cm3    konzentrierte       Salzsäure    enthielt, wurde während 1 Stunde auf       Rückfluss    erhitzt. Das Produkt wurde mit     Methylen-          chlorid    isoliert und kristallisierte aus     Aceton-Hexan.     11a -     Oxy    - 6a -     methyl    -     progesteron    schied sich in  Flocken ab,     Schmelzpunkt    151-153  C, [a] D +     122      (c = 0,29 in Chloroform,     2:ma.    = 241     mu,    log s 4,17  (in Äthanol).  



  <I>Beispiel 7</I>       6a-Methyl-hydrocortison     1,6 g     3,3,20,20-bis-Äthylendioxy-5a,6a-epoxy-          pregnan-11ss,17a,21-triol    in     einem        Gemisch    von  70     cm3    trockenem     Tetrahydrofuran    und 40     cm3     Äther wurden zu einer Lösung von     Methylmagne-          siumiodid    gegeben, die hergestellt worden war aus  1,8g Magnesium, 7     cm3        Methyliodid    und 70     cm3     Äther.

   Das Gemisch wurde während 6 Stunden unter       Rückfluss    erhitzt, gekühlt und mit einem     überschuss     an wässerigem     Ammoniumchlorid    behandelt. Das  Produkt wurde mit     Chloroform    isoliert und aus       Aceton-Hexan    gereinigt. Das erhaltene     3,3,20,20-bis-          Äthylendioxy    -     6ss    -     methyl    -     pregnan    -     5a,    l l     ss,17a,21-          tetrol    hatte einen Schmelzpunkt von 229-232  C,  [a] D -29  (c = 0,83 in     Pyridin).     



  1,34 g dieser Verbindung in einem Gemisch von  72     cm3    Methanol und 7,2     cm3    verdünnter Schwefel  säure     (8,511/o        Volumen/Volumen)    wurden während 10  Minuten unter     Rückfluss    erhitzt. Das Produkt wurde  mit Chloroform isoliert und aus Aceton kristallisiert.  Das erhaltene     5a,llss,17a,21-Tetraoxy-6ss-methyl-          allopregnan-3,20-dion    hatte einen Schmelzpunkt von  224-226  C,     [a]D    + 35  (c = 0,4 in     Pyridin).     



  200 mg dieses gesättigten     Diketons    in 20 cm 3  Methanol wurden mit 1     cm3    0,1n     Natriumhydroxyd-          Lösung    behandelt. Nach Stehenlassen während 21  Stunden bei Zimmertemperatur säuerte man das Ge  misch mit 1     cm3    0,1n     Salzsäure    an, verdünnte dann  mit Wasser und isolierte das Produkt mit Chloro  form. Durch Reinigen aus Aceton erhielt man     6a-Me-          thyl-hydrocortison,        Schmelzpunkt    203   3  C (unter  Aufschäumen).  



  Die gleiche Verbindung wurde erhalten, wenn  man das oben genannte gesättigte     Diketon    dehydra  tisierte durch Erhitzen unter     Rückfluss    mit     Athanol,     welches eine Spur     Salzsäure    enthielt, unter den in  Beispiel 3 b) beschriebenen Bedingungen.  



  Die     Epoxyd-Verbindung    wurde wie folgt her  gestellt:  8,65 g     3,3,20,20-bis-Äthylendioxy-pregn-5-en-          11ss,17a,21-triol    (siehe Allen, Bernstein und     Littell,     J. A. C. S., 1954,<I>76,</I> 6116)     in    260 ml Chloroform  wurde mit 5,56 g     Monoperphthalsäure        in    130 ml  Äther behandelt und das     Gemisch    über Nacht bei  0  C aufbewahrt.

   Nach Verdünnen     mit    1,2 1 Äther  wurde das Gemisch mit einer gesättigten Lösung von           Natriumhydrocarbonat    und dann, auf neutral, mit  einer gesättigten     Natriumchlorid-Lösung    gewaschen.  Alle diese Waschflüssigkeiten wurden     aufbewahrt     und, nach siebentägigem Stehen, schieden sie 3,46 g  Nadeln aus, die einen zwischen 254 und 282  C  variierenden     Schmelzpunkt    aufwiesen.

   Reinigen aus  Aceton, welches eine Spur     Pyridin    enthielt, ergab       3,3,20,20-bis-Äthylendioxy-5a,6a-epoxypregnan-1        1ss,          17a,21-triol,    in Form von Nadeln, F = 279-284  C       (Zers.),    [a] D -46,0  (c - 0,654 in     Pyridin).     



  Der ätherische Extrakt     lieferte    eine weitere Menge  desselben Materials mit F = 268-272  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines 6 -,Methyl-3-oxo- 44-steroides der Formel EMI0006.0014 sowie von entsprechenden, weitere Substituenten auf weisenden Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, in 6-Stellung unsubstituier- tes 45-Steroid mit einer ketalisierten 3-Oxo-Gruppe durch Behandlung mit einer organischen Persäure in sein 5a,6a-Epoxyd umwandelt,

   dieses mit einer organo-metallischen Methylverbindung reagieren lässt zur Bildung des Sa-Oxy-6ss-methyl-steroids, in die sem durch Behandlung mit einer verdünnten Säure die 3-Oxogruppe regeneriert, und dass man das 5a Oxy-6P-methyl-3-oxo-steroid mittels alkalischer oder saurer Dehydratationsmittel in das 6-Methyl-3-oxo- d4-steroid überführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 3,3-Äthylendioxy-J5- steroid mit Perphthalsäure oder Perbenzoesäure zum 5a,6a-Epoxyd umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 5a,6a-Epoxyd mit einem Methylmagnesiumhalogenid zum 5a-Oxy-6ss-methyl- steroid umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als verdünnte Säure Essig säure verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das 5a-Oxy-6ss-methyl-3-oxo- sieroid mit einem Aluminiumalkoxyd in das 6-Me- thyl-3-oxo-A-1-steroid überführt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als saures Dehydratations- mittel Thionylchlorid in Pyridin verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als saures Dehydratations- mittel Chlorwasserstoff in Chloroform oder in Äthanol verwendet. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das 5a-Oxy-6ss-methyl-3-oxo- steroid in das 6-Methyl-3-oxo-J-1-steroid übergeführt wird durch Behandlung mit einer stark verdünnten wässerigen alkoholischen Lösung eines Alkali hydroxyds. B.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das 5a-Oxy-6ss-methyl-3-oxo- steroid in das 6-Methyl-3-oxo-d-1-steroid übergeführt wird durch Behandlung mit einer stark verdünnten wässerig-alkoholischen Lösung eines Alkalicarbonates. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das 5a-Oxy-6ss-methyl-3-oxo- steroid mit einem Carbonyl-Reagens, z.

   B. ein substi tuiertes Hydrazin, kondensiert und das Hydrazon in einem organischen Lösungsmittel, das Wasserstoff ionen enthält, z. B. Essigsäure oder stark verdünnte Chlorwasserstoffsäure in Äthanol, erwärmt, zur Bil dung des Hydrazon-Derivates des 6-Methyl-3-oxo- d4-steroids und das 6-Methyl-3-oxo-.-14-steroid re generiert.