CH366276A

CH366276A - Process for preparing a new derivative of the Pregnane series

Info

Publication number: CH366276A
Application number: CH5355057A
Authority: CH
Inventors: Sannie Charles
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1957-02-14
Filing date: 1957-12-09
Publication date: 1962-12-31

Description

  

  Procédé de     préparation    d'un nouveau dérivé de la série du     prégnane       La présente invention a     pour    objet     un    procédé de préparation de la     lp,3@-dihydroxy-A5,I5-prégnadiène-          20-one,    qui donne par réduction la     lp,3p-dihydraxy-05-prégnène-20-one.     



       Sannie    et Lapin, Bull.     Soc.        Chim.    Fr.,<I>1955, p.</I> 1556, ont déjà décrit la     préparation    du dérivé     triacé-          tylé    de la     ruscone,    auquel ils ont attribué la formule  
EMI0001.0015     
    à     partir    de la     ruscogénine,

          sapogénine        stérolique    obtenue par     hydrolyse    des     saponines    qui     existent    dans  les     rhizomes    de Petit     Houx        (Ruscus        aculeatus    L.).

   D'après     des    travaux     récents,    en particulier D.     Burn,     B.     Ellis    et V.     Petrow,        Proceedings    of the     Chem.    Soc., (1957), page 119, la formule du dérivé     triacétylé     de la     ruscone    est en fait la suivante  
EMI0001.0036     
         Sannie    et Lapin n'ont pas réussi à hydrolyser ce  composé par     coupure    de la chaîne     fixée    en position  16,

   le     traitement    par     l'alumine    provoquant seulement  une     désacétylation        (remplacement    de Ac par H     dans     la     formule    précédente) et le     traitement        par    la     potasse          alcoolique    ayant     conduit    à un     prégnène        méthoxylé     en 16.  



  Il a     maintenant    été trouvé que le dérivé     triacétylé     de la     ruscone    peut être hydrolysé en     1@,3a-dihydroxy-          A5>l6-prégnadi6ne-20-one    si on le traite en solution  dans l'alcool     butylique    tertiaire aqueux par l'hy  droxyde de potassium.  



  Il a été aussi trouvé .qu'en appliquant la méthode       décrite    par     Sannie    et Lapin     (loc.        cit.)    non plus à la         ruscagénine,    mais au mélange de     génines    isomères  obtenues par hydrolyse des     saponines        contenues    dans       les        rhizomes    du Petit Houx     (cf.    Lapin et     Sannie,          Bull.    Soc.

       Chim.    Fr.,<I>1955, p.</I> 1552), on obtient un  mélange de     triacétates    de     ruscones        isomères    qui,  traités en solution dans     l'alcool        butylique        tertiaire     aqueux par l'hydroxyde de potassium, concourent  tous à la formation de la     lp,3p-hydroxy-A5;15-prégna-          diène-20-one.     



  Ce     dernier    composé     donne    par réduction sélec  tive (de     préférence    hydrogénation catalytique au  moyen de     palladium    sur support ou de nickel     Raney)     la 1     p,3        (3-dihydroxy-A5-prégnène-20-one    brute qu'on  peut purifier par séparation des fractions non cétoni-           ques    à l'aide du réactif T de Girard et     Sandulesco,     puis par     acétylation    suivie     d'une        désacétylation.    On  obtient     ainsi    la     1(3,

  3(3-dihydroxy-A5-prégnène-20-one     pure, qui     constitue    un intermédiaire intéressant pour  la synthèse     d'hormones    de valeur.  



  <I>Exemple</I>  Un mélange de     sapogénines    obtenu par hydro  lyse     des        saponines    contenues     dans    les rhizomes de       Ruscus        aculeatus    L. est transformé en un mélange  de     triacétates    de     ruscon.es    isomères en     suivant    la  méthode utilisée par     Sannie    et Lapin     (loc.        cit.)        pour     la préparation du triacétate de     ruscone    à partir de  la     ruscogénine.     



  3 g du     mélange    des     triacétates    sont dissous dans  90     crrii    d'alcool     butylique        tertiaire    auquel on ajoute  une solution de 4,5 g d'hydroxyde de potassium dans  5,5     cms    d'eau. Le tout     est    maintenu sous agitation  pendant 3     heures        dans    un bain d'eau chauffée à 300.

    Le mélange     réactionnel    est dilué par 100     cm3    d'eau,  puis extrait par 3     fois    100     cm33    d'éther ;     les    extraits  éthérés     réunis    sont     lavés    à l'eau jusqu'à     neutralité,     amenés à sec par     distillation    d'abord sous pression  ordinaire, puis sous pression réduite (15 mm de mer  cure) pour     éliminer    l'alcool     tertiobutylique.    On  obtient ainsi 2 g de     1(1,3(3-dihydroxy-A5,

  16-prégna.-          diène-20-one    brute qu'on     dissout        dans    200     cm3     d'acétate d'éthyle ; on ajoute 0,5 g de catalyseur  (palladium sur charbon à 10 %) et on agite en  atmosphère d'hydrogène à température et pression  ordinaires. En deux heures on a     fixé    deux atomes  d'hydrogènes sur la double liaison en 16. On sépare  le     catalyseur    par filtration et le lave à l'acétate  d'éthyle. Le mélange réactionnel et les liquides de  lavage sont évaporés à sec sous vide moyen.

      Le résidu, qui est constitué par de la     1[p,3p-          dihydroxy-A5-prégnène-20-one    impure,     est        purifié    de  façon connue à l'aide du     réactif    T de Girard et       Sandulesco.        _    .  



  Le produit     purifié    peut être transformé en pro  duit pur par l'intermédiaire de son dérivé     diacétylé     qui fond à     160-162e    et présente un pouvoir rota  toire     [ ]ri    =     +'540.     



  Par     désacétylation    du     diacétate    au moyen de la  potasse     méthanolique,    on obtient la     10,3p-dihydroxy-          A5-prégnène-20-one    pure sous forme de produit     cris-          tallisé    avec une molécule d'eau qui, lorsqu'on le  chauffe, se transforme en aiguilles à 165-170  et  fond à     186-188o.        Pouvoir    rotatoire     [a]ri    =<B>-</B>34.



  Process for the preparation of a new derivative of the pregnane series The present invention relates to a process for the preparation of lp, 3 @ -dihydroxy-A5, I5-pregnadien-20-one, which gives by reduction the lp, 3p -dihydraxy-05-pregnene-20-one.



       Sannie and Rabbit, Bull. Soc. Chim. Fr., <I> 1955, p. </I> 1556, have already described the preparation of the triacetyl derivative of ruscone, to which they attributed the formula
EMI0001.0015
    from ruscogenin,

          sterolic sapogenin obtained by hydrolysis of saponins which exist in rhizomes of Little Holly (Ruscus aculeatus L.).

   Based on recent work, in particular D. Burn, B. Ellis and V. Petrow, Proceedings of the Chem. Soc., (1957), page 119, the formula of the triacetyl derivative of ruscone is in fact the following
EMI0001.0036
         Sannie and Lapin failed to hydrolyze this compound by cutting the chain fixed at position 16,

   the treatment with alumina causing only deacetylation (replacement of Ac by H in the preceding formula) and the treatment with alcoholic potassium hydroxide which resulted in a 16-methoxylated pregnene.



  It has now been found that the triacetyl derivative of ruscone can be hydrolyzed to 1 @, 3a-dihydroxy-A5> 16-pregnadien-20-one if it is treated in solution in aqueous tertiary butyl alcohol with the hydroxide. potassium.



  It was also found that by applying the method described by Sannie and Lapin (loc. Cit.) No longer to ruscagenin, but to the mixture of isomeric genins obtained by hydrolysis of the saponins contained in the rhizomes of Petit Houx (cf. Lapin and Sannie, Bull Soc.

       Chim. Fr., <I> 1955, p. </I> 1552), a mixture of isomeric ruscone triacetates is obtained which, treated in solution in aqueous tertiary butyl alcohol with potassium hydroxide, all contribute to the formation lp, 3p-hydroxy-A5; 15-pregnadien-20-one.



  The latter compound gives by selective reduction (preferably catalytic hydrogenation by means of supported palladium or Raney nickel) the crude 1 p, 3 (3-dihydroxy-A5-pregnene-20-one which can be purified by separation of the crude. non-ketonic fractions using the T reagent from Girard and Sandulesco, then by acetylation followed by deacetylation to give 1 (3,

  3 (Pure 3-dihydroxy-A5-pregnene-20-one, which is an interesting intermediate for the synthesis of valuable hormones.



  <I> Example </I> A mixture of sapogenins obtained by hydrolysis of the saponins contained in the rhizomes of Ruscus aculeatus L. is transformed into a mixture of isomeric ruscon.es triacetates by following the method used by Sannie and Lapin (loc cit.) for the preparation of ruscone triacetate from ruscogenin.



  3 g of the mixture of triacetates are dissolved in 90 crrii of tertiary butyl alcohol to which a solution of 4.5 g of potassium hydroxide in 5.5 cms of water is added. The whole is kept under stirring for 3 hours in a water bath heated to 300.

    The reaction mixture is diluted with 100 cm3 of water, then extracted with 3 times 100 cm3 of ether; the combined ethereal extracts are washed with water until neutral, brought to dryness by distillation first under ordinary pressure, then under reduced pressure (15 mm of sea cure) to remove tert-butyl alcohol. In this way 2 g of 1 (1,3 (3-dihydroxy-A5,

  Crude 16-pregnan-dien-20-one which is dissolved in 200 cm3 of ethyl acetate; 0.5 g of catalyst (10% palladium on charcoal) is added and the mixture is stirred in a hydrogen atmosphere at ordinary temperature and pressure. In two hours, two hydrogen atoms were attached to the double bond at 16. The catalyst was separated by filtration and washed with ethyl acetate. The reaction mixture and the washings are evaporated to dryness under medium vacuum.

      The residue, which consists of impure 1 [p, 3p-dihydroxy-A5-pregnene-20-one, is purified in a known manner using the T reagent from Girard and Sandulesco. _.



  The purified product can be converted into a pure product by means of its diacetyl derivative which melts at 160-162 ° and exhibits rotational power [] ri = + '540.



  By deacetylation of the diacetate with methanolic potassium hydroxide, pure 10,3p-dihydroxy-A5-pregnen-20-one is obtained as a product crystallized with a water molecule which, when heated, becomes turns into needles at 165-170 and melts at 186-188o. Rotary power [a] ri = <B> - </B> 34.

Claims

CLAIM Process for the preparation of Ip, 3p-dihydroxy- A5 @ 16-pregnadien-20-one, characterized in that the ruscone triacetate in solution in aqueous tertiary butyl alcohol is hydrolyzed by means of potassium hydroxide . SUB-CLAIMS 1.

Process according to claim, characterized in that the mixture of isomeric genins obtained by hydrolysis of the saponins contained in the rhizomes of Ruscus aculeatus L. 2. Process according to claim, characterized in that the lp, 3 is transformed. [3-dihydroxy-A5.16_prregnadiene-20-one obtained by catalytic hydrogenation at 1 (3,3 (3-dihydroxy-A5-pregnen-20-one.