CH366535A - Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-dihydrotestosteronen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-dihydrotestosteronenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-dihydrotestosteronen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von 2a-Methyl-dihydrotesto- steronen. Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte zeigen ein anabolisch-androgenes Verhältnis von günstiger Höhe und sind insbesondere wertvoll für die Behandlung solcher Leiden, bei welchen eine anabolische oder anti-östrogene Wirkung in Verbin dung mit einer geringeren androgenen Wirkung er zielt werden soll.
Nach einem bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-androstanen mit einer niedrigen Alkyl- gruppe in 17-Stellung werden die entsprechenden 2-Oxymethylen-Derivate hergestellt, diese Derivate in 2-Methyl-2'-formyl-Verbindungen übergeführt und aus letzteren zur Bildung des 2-Methyl-Produktes Kohlenmonoxyd abgespaltet.
Nunmehr wurde gefunden, dass sich 2-Methyl- androstan-Verbindungen oder Dihydrotestosteron- Derivate nach einem einfachen, einstufigen Verfahren herstellen lassen durch katalytische Hydrierung des entsprechenden 2-Oxymethylen-Ausgangsmaterials.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-dihydrotestosteronen der Formel I
EMI0001.0023
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit weniger als 7 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw., R" Wasserstoff, wenn R eine niedere Alkyl- gruppe ist, und Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wenn R Wasserstoff ist, bedeutet, ist dadurch gekenn zeichnet,
dass man ein Steroid der Formel II
EMI0001.0034
worin R' eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoff- Carbonsäure mit 2-l2 C-Atomen, vorzugsweise wie sie in veresterten Steroidalkoholen gewöhnlich auf treten, z. B. eine Acetoxy-, Propionoxy- oder Benzoyl- oxygruppe usw., oder aber Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, indem man Dihydrotestosteron oder ein 17-Nieder- alkyl-Derivat von Dihydrotestosteron, z.
B. 17-Me- thyl-dihydrotestosteron oder 17-Äthyl-dihydrotesto- steron (welches beispielsweise gewonnen werden kann durch Behandeln von Testosteron, 17-Methyl- testosteron oder 17 - Äthyltestosteron mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak), in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol,
suspendiert und dann mit Äthylformiat und Natrium hydrid vermischt. Das Gemisch wird dann während etwa 5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stick stoffatmosphäre gerührt. Hierauf filtriert man die Suspension und behandelt das Gemisch des Natrium salzes der gewünschten Oxymethylen-Verbindung mit einer Säure, z. B. Salzsäure, um die Oxymethylen- Verbindung auszufällen.
Die so hergestellte Oxymethylen-Verbindung kann dann in üblicher Weise verestert werden, unter Bildung eines Diesters üblicher Art, wie schon er wähnt, wenn die 17-Oxygruppe des Ausgangsmate rials sekundär ist, oder eines Monoesters, wenn die 17-Oxygruppe tertiär ist (wie bei niedrigen 17-Alkyl- Derivaten). Die Oxymethylen-Verbindung bzw.
der Ester davon wird dann vorzugsweise, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Hy- drierungskatalysators vorzugsweise bei Zimmer temperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoffabsorption aufhört.
Organische Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierungsstufe eignen, sind beispielsweise niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthylacetat, Dioxan oder Essigsäure. Als Hydrierungskatalysa- toren bevorzugt man Palladium- oder Platinkatalysa toren, z. B. Palladium auf Holzkohle oder Palladium auf Bariumsulfat oder Platinoxyd.
Bei dieser Hydrie rung entsteht die entsprechende 2-Methyl-Verbindung entweder aus dem Ester oder der freien Oxymethylen- Verbindung, wobei eine allfällig vorhandene 17-Ester- gruppe intakt bleibt. Die entstehenden rohen 2-Me- thyl-Produkte können durch Chromatographieren ge reinigt werden.
Bei der Behandlung der freien Oxy- methylen-Derivate oder wenn ein freies 2a-Methyl- Produkt gewünscht wird, ist es zweckmässig, das rohe Hydrierungsprodukt vor dem Chromatographieren mit Alkali zu behandeln.
<I>Beispiel 1</I> Man vermischte eine Suspension von 10 g Di- hydrotestosteron in 500 cm3 wasserfreiem und thio- phenfreiem Benzol mit 10 cm3 Äthylformiat und 3 g Natriumhydrid und rührte das Gemisch 5 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre bei einer Tempera tur von ungefähr 25 C.
Die entstehende Suspension wurde filtriert, und das gewonnene Gemisch aus dem Natriumsalz der Oxymethylen-Verbindung und dem Überschuss aus Natriumhydrid wurde mit Benzol ge waschen und getrocknet. Dieses Gemisch wurde lang sam einer kräftig gerührten Lösung von 20 cm3 kon zentrierter Salzsäure in 500 cm3 Wasser zugesetzt, und das Rühren wurde 30 Minuten lang fortgesetzt, worauf der Niederschlag gesammelt und mit destillier tem Wasser gut gewaschen wurde.
Nach dem Trock nen im Vakuum erhielt man 9,7 g 2-Oxymethylen- dihydrotestosteron.
Man löste 7 g 2-Oxymethylen-dihydrotestosteron in 300 cm3 Methanol und vermischte mit 2,511/o eines Katalysators aus 1011/o Palladium auf Holzkohle. Das Gemisch wurde bei ungefähr 25 C und bei Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoff absorption aufhörte. Man entfernte den Katalysator durch Filtrieren, setzte der Lösung 1 g Kalium hydroxyd in 5 cm3 Wasser zu und liess sie dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen.
Nach Zusatz von 2 cm?, Essigsäure entfernte man das Lösungs mittel vollständig unter vermindertem Druck, setzte dem Rückstand Wasser zu und extrahierte das Pro dukt mit Methylendichlorid. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne einge dampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und auf eine chromatographische Säule mit 125 g alka lischer Tonerde aufgetragen. Das Eluieren erfolgte mit mehreren Fraktionen von je 100 cm- Benzol. Das gewünschte Produkt wurde aus den Fraktionen 2-6 gewonnen.
Nach dem Abdampfen des Lösungs mittels kristallisierte man das Produkt aus einem Aceton-Hexan-Gemisch, wobei man 3,3 g reines 2a-Methyl-dihydrotestosteron erhielt.
<I>Beispiel 2</I> Man löste 2 g 2-Oxymethyl2n-dihydrotestosteron in 80 cm?, Essigsäure und hydrierte mit 1,0 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Holzkohle unter den im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Bedingungen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysa- tors wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 cm-' Methanol und 1 g Kalium- hydroxyd vermischt.
Die Lösung wurde 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann mit Wasser verdünnt und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser neutralgewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und in gleicher Weise wie in Beispiel 1 chromatographiert. Man erhielt 2a-Methyl-dihydro- testosteron.
<I>Beispiel 3</I> Ein Gemisch aus l g 2-Oxymethylen-dihydro- testosteron, 10 cm3 Pyridin und 2 cm3 Acetanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden reagieren gelassen und dann in Wasser gegossen. Man extra hierte das Produkt mit Methylendichlorid und wusch nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Na- triumbicarbonatlösung und Wasser, trocknete und dampfte unter reduziertem Druck zur Trockne ein.
Man erhielt in dieser Weise das Diacetat von 2-Oxy- methylen-dihydrotestosteron.
Das Diacetat wurde gleich wie in den vorherigen Beispielen hydriert und aufgearbeitet, wobei man 2a-Methyl-dihydrotestosteron erhielt, welches mit dem Produkt dieser Beispiele identisch war.
<I>Beispiel 4</I> Nach dem in den vorhergehenden Beispielen be schriebenen Verfahren wurde 17a-Methyl-2-oxy- methylen - dihydrotestosteron in 20,17a - Dimethyl- dihydrotestosteron übergeführt.
<I>Beispiel 5</I> Nach dem in den Beispielen 1, 2 und 3 beschrie benen Verfahren wurde 17a-Äthyl-2-oxymethylen- dihydrotestosteron in 2a-Methyl-17a-äthyl-dihydro- testosteron übergeführt.
<I>Beispiel 6</I> Man liess ein Gemisch aus 1 g 2-Oxymethylen- dihydrotestosteron, 10 cm3 Pyridin und 2 cm3 Pro- pionsäureanhydrid 16 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren, worauf es in Wasser gegossen wurde.
Man erhitzte die entstehende Suspension 1 Stunde auf dem Dampfbad, um den überschuss an Propionsäure- anhydrid zu hydrolysieren, kühlte und extrahierte mit Methylendichlorid. Der Auszug wurde nacheinan der mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat- lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhielt das Dipropionat von 2-Oxymethylen-dihydrotestosteron, welches in methanolischer Lösung unter den in Beispiel 1 be schriebenen Bedingungen mit Wasserstoff behandelt wurde. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme filtrierte man vom Katalysator ab und dampfte die Lösung unter Vakuum zur Trockne ein.
Den Rück stand löste man in einem Benzol-Hexan-Gemisch, leitete dieses auf eine chromatographische Säule aus neutraler Tonerde und eluierte das Produkt mit Benzol-Hexan-Gemischen mit allmählich zunehmen dem Benzolanteil. Durch Kristallisieren des Eluates aus Aceton-Hexan erhielt man das Propionat von 2a-Methyl-dihydrotestosteron.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2a-Methyl-di- hydrotestosteronen der Formel 1 EMI0003.0026 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit weniger als 7 C-Atomen, R" Wasserstoff, wenn R eine niedrige Alkylgruppe ist, und Wasserstoff oder eine Acylgruppe, wenn R Wasserstoff ist, bedeutet, dadurch gekennzeichnet,dass man ein Steroid der Formel 11 EMI0003.0032 worin R' eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoff- Carbonsäure mit 2-l2 C-Atomen oder Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man einen Katalysator aus der Gruppe der Palladium- und Platin-Katalysatoren verwendet. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial einen Diester von 2-Oxymethylen-dihydrotestosteron ver wendet zur Bildung eines 17-Esters von 2a-Methyl- dihydrotestosteron. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 2-Oxy- methylen-dihydrotestosteron verwendet zur Bildung von 2a-Methyl-dihydrotestosteron. 4.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein 17a - Niederalkyl - 2 - oxymethylen-dihydrotestosteron verwendet zur Bildung eines 17a-Niederalkyl-2a-me- thyl-dihydrotestosterons.
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