CH532565A - Verfahren zur Herstellung von 9B,10a-Steroiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   9ss,10a-Steroiden   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9ss,10a-Steroiden der Formel
EMI1.1     


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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3,5-Dien-3-oläther oder 3,5-Dien3-olester einer entsprechenden in 6-Stellung nicht chlorierten Verbindung der Formel I mit einem Chlorierungsmittel behandelt.



   Der Ätherrrest in einem 3,5-Dien-3-oläther ist bevorzugt eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe mit bis zu 10 C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dessen Isomere, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Benzyl.



   Der Acylrest einer 20- oder 3-Acyloxygruppe leitet sich vorzugsweise von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen oder einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20 C-Atomen ab.



  Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Citronensäure, Benzoesäure. Ein bevorzugter 20-Acyloxyrest ist der Acetyloxyrest.



   Der 20-Acyloxyrest kann a- oder ss-Konfiguration aufweisen.



   Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die   9ss,10a-Steroide    der Formel I sind hormonal, insbesondere progestativ, wirksam. In Tierversuchen wurde eine Beeinflussung des Gonadotropinhaushalts sowie eine anti östrogene Wirkung festgestellt. Die 9ss,10a-Steroide der Formel I kommen beispielsweise als Mittel zur Regulation des Menstruationscyclus in Betracht.



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form' pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.



  Die pharmazeutischen Präparate können in beliebiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. Die Drehungswerte sind in Dioxan bei c = 0,1 aufgenommen.



   Beispiel 1
Zu einer auf -5        gekühlten Lösung von 11,40 g 3,20a Diacetoxy-9ss,10a-pregna-3,5-dien in 200 ml Äther gibt man innert 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 19,5 g Kaliumacetat in 400 ml 85 %iger Essigsäure. Anschliessend tropft    man bei -5"   eine Lösung von 2,42 g Chlor in 56 ml Eisessig    innert 10 Minuten zu. Dann wird noch 10 Minuten weitergerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.



  Der Äther-Extrakt wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene verdampft. Den Rückstand chromatographiert man auf 500 g Silicagel. Mit Hexan-Äther   (3 1)    eluiert man 5,5 g reines 20a-Acetoxy-6ss-chlor-9ss,10a  pregn-4-en-3-on, Schmelzpunkt   185-187     (aus Aceton-Isopropyläther).   E235    = 15700,   [a]D25      = 890.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,20a-Diacetoxy   9ss, 10ss-pregna-3,5-dien    kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer siedenden Lösung von 9,0 g 20a-Hydroxy-9ss, 10a-pregn-4-en-3-on und 0,9 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml abs. Benzol wird unter Rühren während 6 Stunden eine Mischung von 100 ml Isopropenylacetat und 200 ml Benzol zugetropft, indem gleichzeitig 300 ml Benzol über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert werden. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird dann mit 2 ml Pyridin versetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum unterhalb   40     zur Trockene verdampft. Man erhält 11,4 g dünnschichtchromatographisch einheitliches 3,20a-Diacetoxy9ss,10a-pregna-3,5-dien, das direkt für die Chlorierung verwendet wird.

 

   Beispiel 2
Zu einer gut gerührten, auf   0     gekühlten Lösung von 20,0 g   20a-Acetoxy-3-äthoxy-9ss,10a-pregna-3,5-dien    in 1000 ml Aceton und 12,0 g Kaliumacetat in 120 ml Wasser gibt man langsam 8,5 g N-Chlorsuccinimid und 10 ml Essigsäure. Nach 11/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, auf 1,0 kg Silicagel chromatographiert, liefert nach Elution mit Hexan-Äther (2:1) reines 20a-Acetoxy-6ss-chlor9ss,10a-pregn-4-en-3-on, Smp.   188-190  .    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 9ss,10a-Steroiden der Formel EMI2.1 <tb> <SEP> CM <tb> <SEP> HCyvLO-Acyl <tb> <SEP> HO <tb> <SEP> 3 <tb> <SEP> MC <tb> <SEP> H <SEP> 1 <tb> C1 <tb> <SEP> cl <tb> dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3,5-Dien-3-oläther oder einen 3,5-Dien-3-olester einer entsprechenden in 6-Stellung nicht chlorierten Verbindung der Formel I mit einem Chlorierungsmittel behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,20-Diacetoxy-9ss,10a-pregna-3,5-dien chloriert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 20a-Acetoxy-3-äthoxy-9ss,10a-pregna3,5-dien chloriert.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Chlorierung mit elementarem Chlor durchführt.