CH366557A

CH366557A - Verfahren zur Herstellung von sekundären Aralkyl-aryloxyalkyl-aminen

Info

Publication number: CH366557A
Application number: CH5155057A
Authority: CH
Inventors: Durk Moed Hendrik; Jan Van Dijk
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1956-10-15
Filing date: 1957-10-14
Publication date: 1963-01-15

Description

Verfahren zur Herstellung von sekundären Aralkyl-aryloxyalkyl-aminen
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindungen der Formel
EMI1.1
oder Salze derselben herzustellen. In dieser Formel bezeichnen R5 eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R6 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y3 und Y4 Wasserstoff oder gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxylgruppen.

Gemäss diesem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass eine Verbindung der Formel :
EMI1.2

<tb> <SEP> I/-\\-R'5-Halogen,
<tb> Y3
<tb> worin R'5 dasselbe wie R5 oder einen entsprechenden an Stelle der Hydroxyl-durch eine Oxogruppe substituierten Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel :
EMI1.3
oder einem Salz derselben unter Abscheidung von Halogenwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht wird.

Das Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor-oder Bromatom. Enthält R'5 eine Oxogruppe, so wird diese nach Beendigung der Kopplungsreaktion zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion kann sich mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. von fein verteiltem Nickel, Platin oder Paladium, oder gemäss dem Verfahren von Meerwein Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam, Lithium-Alu miniumhydrid oder Natrium-Borhydrid vollziehen.

Man kann diese Verbindungen auch durch Hydrierung eines Phenoxyalkanons in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines Phenylalkylamins bzw. Phenylalkanolamins oder eines Phenylalkanonamins herstellen.

Es ist nun gefunden worden, dass man Verbindungen der Formel I
EMI1.4
worin Ri eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6 C Atomen, R2 die Methylen-oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und Y, und Y2 Wasserstoff oder gegebenenfalls verätberte oder veresterte Hydroxylgruppen bezeichnen, dadurch herstellen kann, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.5
worin Rt'eine RJ entsprechende, durch eine Oxogruppe und gegebenenfalls an Stelle der Hydroxylgruppe durch eine weitere Oxogruppe substituierte Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III :

EMI1.6
oder einem Salz derselben reagieren lässt, worauf man das entstandene Reaktionsprodukt hydriert und, falls das Hydrierungsprodukt noch eine Oxogruppe enthält, diese zur Hydroxylgruppe reduziert. Gewünsch tenfalls werden etwaige veresterte oder verätherte Gruppen Yi und/oder Y2 in einer Zusatzoperation in die entsprechenden Hydroxylgruppen umwandelt.

Die gegebenenfalls in den Benzolkernen vorhan- denen Hydroxylgruppen können, wie gesagt, verestert sein, z. B. mit Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, oder sie können veräthert sein, z. B. mit Benzylalkohol oder Äthanol. Insbesondere lassen sich die Benzyl-und die Acetylgruppe gewünschtenfalls leicht wieder abspalten, indem eine katalytische Hydrierung unter dem Einfluss von fein verteiltem Platin, Palladium oder Raney-Nickel als Katalysator bzw. eine Reduktion, z. B. mit Lithium-Aluminiumhydrid, durchgeführt wird.

Auch durch Verseifung können veresterte Hydroxylgruppen leicht in die freien Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Diese Verseifung kann mit verdünnten Säuren oder Alkalien und Erdalkalien, z. B. verdünnter, wässriger oder alkoholischer Salzsäure, Schwefelsäure oder einer verdünnten, wässrigen oder alkoholischen Lösung von Kalium-, Natrium-oder Bariumhydroxyd, stattfinden. Wird die Estergruppe mit einer Säure hydrolysiert, so soll darauf geachtet werden, dass nicht zugleich die Athergruppe der Formel
EMI2.1
gespalten wird. Es empfiehlt sich daher, die Verseifung nicht mit einer konzentrierten Säure und/oder bei einer zu hohen Temperatur durchzuführen. Vorzugsweise arbeitet man mit einer Säurekonzentration zwischen 0, 1 und 2n und bei einer Temperatur von 15 bis 60 C.

Es sei noch bemerkt, dass, wenn Yt und/oder Y2 gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen bedeuten, diese Gruppen vorzugsweise in den Benzolkernen an der Parastelle vorkommen.

Bei den verschiedenen möglichen Konfigurationen der Gruppe-R1-NH-in den Verbindungen der Formel I ist namentlich bemerkenswert eine Gruppe der Formel :
EMI2.2
worin R3 die Methylengruppe oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise eine Gruppe der Formel :
EMI2.3
worin R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. eine Gruppe der Formel
EMI2.4

Vorzugsweise werden diejenigen Verbindungen der Formel I hergestellt, deren Kohlenstoffatom neben dem linken Benzolring eine Hydroxylgruppe trägt.

Solche Verbindungen entstehen erfindungsgemäss dadurch, dass z. B. von Verbindungen der Formel II ausgegangen wird, in der die Gruppe-Ri eine Gruppe der Formel
EMI2.5
bezeichnet.

Die Gruppe-NH-Rz-in den Verbindungen der Formel I ist beispielsweise eine Gruppe der Formel :
EMI2.6

Die Reaktion zwischen den Ausgangsprodukten der Formeln II und III kann gewünschtenfalls ohne Anwendung eines Lösungsmittels stattfinden, aber im letzteren Falle ist es empfehlenswert, die Reaktion unter Erwärmung, z. B. bei einer Temperatur zwischen 60 und 150 C, durchzuführen.

Als Lösungsmittel kommen verschiedene organische Lösungsmittel in Betracht, z. B. niedere aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Athanol, Isopropylalkohol, Butanol und Isobutanol. Es können weiter auch aliphatische oder aromatische Äther verwendet werden, z. B. Dimethyl-oder Diäthyläther, Diisopro pyläther, Phenetol und Anisol. Es können auch polare Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Essigsäure.

Ausser den vorerwähnten Lösungsmitteln kann als solches auch ein tJberrnass an einer der beiden Reak tionskomponenten der Formeln II und III angewandt werden, wenigstens wenn diese Komponente bei der Reaktionstemperatur flussig ist. Obgleich das Vorhan- densein von Wasser in dem Lösungsmittel die Bil- dung des Reaktionsproduktes aus den Verbindungen der Formeln II und III nicht verhütet, ist es doch empfehlenswert, die Reaktion in einem Medium durchzuführen, das höchstens einige Prozente Wasser enthält, da sonst Hydrolyse der wahrscheinlich in der Zwischenstufe entstehenden Schiffschen Base eintreten kann, so dass die Ausbeute an dem gewünschten Produkt verringert wird.

Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III unterliegt keinem genau bestimm- ten pH-Gebiet, aber gewöhnlich wird ein pH zwischen 4 und 11 angewandt werden.

Die Hydrierung des Reaktionsproduktes der Verbindungen der Formeln II und III kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators durchgeführt werden. Dazu kommen z. B. Raney-Nickel oder ein fein verteiltes Edelmetall, z. B. Platin oder Palladium, in Betracht. Die Hydrierung durch Platin als Katalysator kann bei Zimmertemperatur unter normalem Druck durchgeführt werden. Wenn Raney Nickel oder Palladium als Katalysator verwendet wird, kann ein höherer Druck empfohlen werden, z. B. ein Druck zwischen 2 und 100 Atmosphären.

In der Regel findet die Reaktion dabei unter Erwär- mung statt, z. B. bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 C.

Die Hydrierung kann sofort nach der Zusammenfügung der Reaktionskomponenten der Formeln II und III stattfinden. Dies hat den Vorteil, dass das rohe Kopplungsprodukt nicht zunächst abgetrennt oder gereinigt werden muss, wobei ausserdem keine Gefahr einer Zersetzung des Reaktionsproduktes vorliegt. Die Hydrierung kann sowohl in saurem als in basischem Milieu durchgeführt werden. Siusserst saure oder basische Verhältnisse sind jedoch vorzugsweise zu vermeiden. Vorzugsweise erfolgt die Hydrierung bei einem pH-Wert zwischen 5 und 10.

Die Hydrierung der wahrscheinlich in der Zwischenstufe gebildeten Schiffschen Base vollzieht sich verhältnismässig schnell und annähernd gleichzeitig mit etwa vorhandenen, durch Benzylalkohol verätherten Hydroxylgruppen Y, und/oder Y2. Enthält die Gruppe R, eine Ketogruppe, so wird diese im Kopp- lungsprodukt der Verbindungen der Formeln II und III wesentlich später reduziert als die anderen reduzierbaren Teile desselben. Es ist somit möglich, das entstandene Ketoamin abzutrennen und diese Verbindung auf andere Weise in einen Aminoalkohol zu reduzieren. Für eine solche Reduktion lassen sich verschiedene Verfahren durchführen. Das genannte Ketoamin lässt sich z. B. mit einem Alkalimetall und einem aliphatischen Alkohol, z. B.

Natrium und Athanol oder Natrium und Propylenglycol, reduzieren. Man kann weiter die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchführen, das zwei verschiedene Metallatome enthält, z. B. Natriumborhydrid oder Li thium-Aluminiumhydrid. Ausser diesen Reduktionsmitteln kann man auch Aluminium-Isopropylat verwenden gemäss dem Meerwein-Ponndorfschen Verfahren.

Diese Reduktionsverfahren erfolgen praktisch stets in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Für die Reduktion mit einem Alkalimetall und einem aliphatischen Alkohol werden diese Mittel durch die Alko- hole selbst oder gegebenenfalls durch aliphatische oder aromatische Ather, z. B. Diäthyläther, Phenetol und Anisol, gebildet. Bei Anwendung eines komplexen Metallhydrids als Reduktionsmittel kommen insbesondere aliphatische oder zyklische Ather, z. B.

Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, in Betracht. Reduktionen mit Natrium-Borhydrid lassen sich auch in Wasser oder in einem aliphatischenAlkohol, z. B. Athanol oder Propanol, durchführen. Es muss weiter in dieser Beziehung auf das Methylacetal von Formaldehyd CH-O-CH2-O-CH3 als Lösungsmittel hingewiesen werden.

Wenn die auf diese Weise hydrierten und gegebenenfalls durch andere Verfahren reduzierten Verbindungen noch Gruppen Yi und/oder Y2 enthalten, die veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen bezeichnen, so können diese Gruppen in die entspre- chenden, freien Hydroxylgruppen durch dazu bekannte Verfahren umgewandelt werden.

Die Verbindung der Formel III kann, wie gesagt, sowohl in Form des freien Amins als auch in Form eines Salzes mit einer Verbindung der Formel II kon- densiert werden. Salze starker Säuren ergeben weniger gute Engebnisse als die freien Amine oder ihre Salze mit schwachen Säuren. Als Salze mit schwachen Säuren kann man z. B. die entsprechenden Acetate, Benzoate, Propionate oder Carbonate anwenden.

Auch die Hydrierungsreaktion kann sowohl mit den Salzen als auch mit den freien Aminen durchgeführt werden, aber auch in diesem Fall ergeben die Salze mit starken Säuren weniger gute Ausbeuten.

Dies trifft jedoch nicht zu, wenn das Resultat der Kopplungsreaktion der Verbindungen der Formeln II und III sowie der anschliessenden Hydrierung ein Aminoketon ist. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Salzen mit starken Säuren, z. B. mit Salzsäure oder Schwefelsäure, reduziert.

Es sei noch bemerkt, dass die Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung erhalten werden, vorzugsweise in Salze starker Säure umgewandelt werden. In dieser Form sind die Verbindungen stabiler gegen Luftoxydation als die freien Amine oder ihre Salze mit schwachen SÏuren.

Ausf hrungsbeispiel 1 l-Phenyl-2-(1'-methyl-2'-phenoxy-äthylaminoJ- propanol-l
3, 16 g (0, 021 Mol) 1-Hydroxy-l-phenyl-propa- non-2 und 3, 30 g (0, 022 Mol) 1-Methyl-2-phenoxy- äthylamin wurden in 25 ml Athanol gelöst. Nach Zusatz eines Platinkatalysators wurde das Reaktionsgemisch hydriert. Sobald die berechnete Menge Wasserstoff (0, 021 Mol) aufgenommen worden war, wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt.

Dem Filtrat wurden 5, 5 ml 4, On Salzsäure zugesetzt und diese Lösung wurde darauf mit Vakuum auf etwa 9 g eingedampft. Darauf wurde sie mit etwa 18 ml Wasser verdünnt, worauf nach gewisser Zeit das 1-Phenyl-2- (1'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propa- nol-1-hydrochlorid auskristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute 1, 22 g. Der Schmelzpunkt betrug 185 bis 187 C.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes in einer wässrigen Athanollösung wies folgende kennzeichnende Werte auf : 2640 A) = 1440, E ( , l, ax : 2690 ) = 1760 und 2750 A) = 1460 Ausfiihrungsbeispiel 2
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy- athylamino)-propanol-1
1, 72 g (0, 0114 Mol) l-Methyl-2-phenoxy-äthyl- amin wurden einer Lösung von 1, 84 g (0, 0112 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-propandion-1, 2 in 15 ml Athanol zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur nach Zusatz eines Platinkatalysators hydriert, bis etwa 0, 022 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren.

Der Katalysator wurde darauf durch Filtrierung entfernt, und das Filtrat wurde mit 2, 7 ml 4, 13n Salzsäure neutralisiert. Diese Lösung wurde im Vakuum eingedampft, bis der Rückstand etwa 8 g wog. Dieser Rückstand wurde mit etwa 6 ml Wasser verdünnt, worauf 0, 26 g 1-(4'-Hydroxy-phenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxy-äthyl- amino)-propanol-1-hydrochlorid auskristallisierten.

Aus der Mutterlauge von 0, 26 g kann noch ein zweites Kristallisat erhalten werden. Das Ultraviolett-Ab sorptionsspektrum des in wasserfreiem Athanol gelösten Stoffes wies nachfolgende kennzeichnende Werte auf : ?(?max: 2700 A) = 2740 und E : 2760 A) = 2900.

Aus dem Hydrochlorid wurde die freie Base dadurch hergestellt, dass einer wässrigen Lösung verdünntes Ammoniak zugesetzt wurde. Die Base wurde aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert. Die freie Base hatte einen'Schmelzpunkt von 102, 5 bis 103, 5 C.

A usfiihrungsbeispiel 3
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy- athylamino)-propanol-1
0, 83 g (0, 005 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-l-hydroxy-propanon-2 wurden einer Lösung von 0, 84 g (0, 0056 Mol) l-Methyl-2-phenoxy-äthylamin in 4 ml absolutem Athanol zugesetzt, in der ausserdem 0, 2 g eines Platinkatalysators enthalten war. Das Reaktionsgemisch wurde darauf unter atmosphärischem Druck bei Zimmertemperatur hydriert. Sobald die richtige Menge Wasserstoff (0, 005 Mol) aufgenommen wor- den war, wurden der Lösung 2, 8 ml 2n Salzsäure zugesetzt, und der Katalysator wurde durch Filtrierung entfernt.

Aus dem Filtrat kristallisierten nach Eindampfen auf etwa 4 g, Verdünnung mit etwa 5 ml Wasser und Extraktion mit Diäthyläther, 0, 50 g wei sser Stoff vorerwähnter Struktur aus. Er wurde aus Wasser umkristallisiert. Der Stoff hatte dieselben Eigenschaften, wie im Beispiel 2 angegeben.

Ausführungsbeispiel 4
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy- äthylamino)-äthanol-l
Eine Lösung von 1, 68 g (0, 01 Mol) 1-(4'-Hydroxy- phenyl)-glyoxal-hydrat in 10 ml absolutem Athanol wurde einer Lösung von 1, 50 g (0, 01 Mol) 1-Methyl 2-phenoxy-äthylamin in 5 ml absolutem Athanol zugesetzt. Diese Reaktionsflüssigkeit wurde darauf einer Suspension von 0, 02 g eines Platinkatalysators in 10 ml Athanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme aufhörte, wurden 0, 02 g frischer Katalysator zugesetzt, worauf die Hydrierung fortgesetzt wurde, bis insgesamt 0, 01 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren.

Der entstandene, kristallinische Niederschlag wurde abgesaugt und durch Erwärmung wieder in 5 ml 2n Salzsäure gelöst, die mit 60 ml 300/o Athanol verdünnt war. Aus der warmen Flüs- sigkeit wurde durch Filtrierung der nicht gelöste Katalysator entfernt, und das Filtrat wurde durch Kühlung auskristallisiert. Das auskristallisierte 1- (4'-Hydroxy- phenyl)-2- (l'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-äthanon- 1-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 63 g (50, 5"/.), Schmelzpunkt 222 bis 224 C, unter Zersetzung.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieses Stoffes, in Athanol gelöst, wies ein kennzeichnendes Maximum bei 2850 A auf, wobei die Molekularextinktion 17100 war. Aus dem filtrierten Reaktionsgemisch kann durch Eindampfen noch eine zu sätzliche Menge dieses Stoffes als Base erhalten werden. Von diesem Stoff wurden darauf 1, 00 g (0, 0031 Mol) in 25 ml 20 /o Athanol gelöst, und dieser Lösung wurde eine Suspension von etwa 0, 2 g eines Katalysators aus 10 ouzo Palladium auf Aktivkohlen in 2 ml 20 /o Äthanol zugesetzt.

Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Druck bei Zimmertemperatur hydriert, bis 0, 0031 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren, worauf der Katalysator durch Filtrierung entfernt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum bis auf etwa 4 g eingedampft, worauf das gewünschte Salzsäuresalz auskristallisiert. Dieses wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute 0, 64 g (64 /o).

Aus dem Filtrat dieses Stoffes kann noch eine Menge desselben Stoffes erhalten werden. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes wies nachfol- gende kennzeichnende Maxima auf : 2700 A) 2650 und s (ax : 2755 A) = 2950.

Ausf hrungsbeispiel 5
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- [2'- (4"-hydroxy-phenoxy) atlzylamino]-propanol-1
Auf vollkommen dieselbe Weise wie im Beispiel 2 wurde durch Hydrierung einer Lösung von 1- (4'- Hydroxy-phenyl)-propandion-1, 2 und 2- (4'-Benzyloxy-phenoxy)-äthylamin das Hydrochlorid vorstehend erwähnten Stoffes erhalten. Der Stoff enthielt 1 Molekül Kristallwasser. Der Schmelzpunkt des wasserfreien Stoffes betrug 202, 5 bis 203 C. Das Ultraviolett Absorptionsspektrum des Stoffes, in Athanol gelöst, hatte folgendes kennzeichnendes Maximum : ?(?max: 2850 A) = 3840.

Das 2- (4'-Benzyloxy-phenoxy)-äthylamin wurde wie folgt erhalten : durch Erwärmung des Natriumsalzes von Monochlor-essigsäure mit dem Natriumsalz von 4-Benzyloxy-phenol wurde mit einer Ausbeute von 56 /o 2-(4'-Benzyloxy-phenoxy)-essigsäure erhalten (Schmelzpunkt 144 bis 145 C). Aus dieser Säure wurde durch Erwärmung (während einer Stunde) mit Thionylchlorid, in Benzol gelöst, das entsprechende Säurechlorid hergestellt. Dieses SÏurechlorid wurde, ohne Reinigung in Benzol gelöst und einem grossen Obermal3 konzentrierten Ammoniaks zugesetzt, während schnell gerührt wurde. Dabei kristallisierte das Amid aus. Die Ausbeute war, nach der Säure berechnet, und nach Umkristallisierung aus Äthanol, 83% und der Schmelzpunkt betrug 153 bis 155 C.

Dieses Amid wurde mit einem 100 /oigen UberschuJ3 an Lithium-Aluminiumhydrid in das Amin reduziert, indem die Komponenten, in Methylal suspendiert, während zwei Stunden gekocht wurden.

Ausbeute 60 /o Hydrochlorid von 2-(4'-Benzyloxyphenoxy)-äthylamin mit einem Schmelzpunkt zwischen 245 und 246 C. Der Schmelzpunkt der freien Base betrug 98 bis 101 C.

Ausf uhrungsbeispiel 6
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- [I'-methyl-2'- (4"-hydroxy- phenoxy)-äthylamino]-propanol-l
4, 2 g (0, 026 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2-me- thyl-glyoxal mit einem Schmelzpunkt zwischen 85 und 87 C wurden mit einer Ausbeute von 71 /o aus 6, 0 g (0, 036 Mol) p-Hydroxy-propiophenon [durch das von K. van Auwera, H. Pötz und W. Noll in Annalen 535 (1938), Seite 246 angegebene Verfahren hergestellt] durch Oxydation mit einer Lösung von 21, 8 g Kupfersulfat in 22 ml Wasser und 36 ml Pyridin während zwei Stunden bei 90 C erhalten.

Der Stoff wurde dadurch abgetrennt, dass das Reaktionsgemisch mit 2n Salzsäure angesäuert, darauf mit Diäthyläther extrahiert und der ätherische Extrakt nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroleumäther umkri- stallisiert wurde. Eine Lösung von 1, 64 g (0, 01 Mol) dieses Stoffes und 2, 57 g (0, 01 Mol) 1-Methyl-2- (4'-benzyloxy-phenoxy)-äthylamin in 15 ml wasserfreiem Athanol wurde nach Zusatz von 0, 08 g eines Platinkatalysators hydriert, bis 0, 03 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde mit 5, 0 ml 2n Salzsäure neutralisiert.

Darauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum zum grössten Teil entfernt, und der Rückstand wurde in 4 rnl Wasser gelöst. Durch Kühlung kristallisierte das. Hydrochlorid der eingangs erwähnten Verbindung aus.

Die Verbindung enthielt 1 Mol Kristallwasser und wies keinen scharf definierten Schmelzpunkt auf. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieses Stoffes, in wasserfreiem Äthanol gelost, hatte nachfolgenden kennzeichnenden Wert : ?(?max: 2850 ¯) =3950.

Ausführungsbeispiel 7
1- (4'-Hydroxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'- (4"-methoxy- phenoxy)-äthylamino]-propanol-l
Eine Lösung von 1, 64 g (0, 01 Mol) 1- (4'-Hydroxy-phenyl)-propandion-1, 2 und 1, 81 g (0, 01 Mol) 1-Methyl-2-(4'-methoxy-phenoxy)-äthylamin in 20 ml wasserfreiem Athanol wurde nach Zusatz von 0, 05 g Platin-Katalysator hydriert, bis die Lösung 0, 02 Mol Wasserstoff aufgenommen hatte. Darauf wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt, und das Filtrat wurde mit 5 ml 2n Salzsäure neutralisiert. Der Atha- nol wurde darauf im Vakuum zum grössten Teil verdampft, worauf nach Extraktion aus Diäthyläther das Hydrochlorid des gewünschten Stoffes aus der Wasserphase auskristallisierte.

Die Verbindung wurde aus Wasser umkristallisiert, worauf der Schmelzpunkt 197 bis 198 C war. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes, in Athanol gelöst, mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert, wies nachfolgenden kennzeichnenden Wert auf : e (?max: 2850 A) = 3810.

Analyse : Gefunden : 61, 970/o C, 7, 08 /o H, 3, 710/o N Berechnet für : Cg9H2sNO4HC1 (367, 5), 72, 04% C,
7, 07 O/o H, 3, 80 /o N.

Das l-Methyl-2-(4'-methoxy-phenoxy)-äthylamin (Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 170 bis 171 C) wurde aus 1- (4'-Methoxy-phenoxy)-propanon-2 durch ein Verfahren für eine ähnliche Verbindung erhalten, das von Polonovaky, Pesson und Bededeu in Compt.

Rend. 233, 1120 (1951) beschrieben wurde. Letzterer Stoff wurde aus Chloraceton und p-Methoxyphenol durch ein Verfahren f r eine ähnliche Verbindung synthetisiert, das von Hurd und Perletzt in J. Am.

Chem. Soc. 68, 39 (1946) beschrieben wurde.

Ausfiihrungsbeispiel 8
1- (4'-Methoxy-phenyl)-2- (1'-methyl-2'-phenoxy dthylamino)-propanol-1
Eine Lösung von 7, 5 g (0, 05 Mol) 1-Methyl- 2-phenoxy-äthylamin und 8, 9 g (0, 05 Mol) 1-(4'-Me- thoxy-phellyl)-propar1dsion-1, 2 (durch ein Verfahren erhalten, das von Borsche in Berichten der Deutschen chemischen Gesellschaft 40, Seite 742 beschrieben ist) in 100 ml wasserfreiem Athanol und'3 ml Eisessigsäure wurde nach Zusatz eines Platinkatalysators hydriert, bis die Lösung 0, 1 Mol Wasserstoff aufgenommen hatte.

Darauf wurde der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat wurden 25 ml 2n Salzsäure zugesetzt. Aus dieser angesäuerten Lösung wurde der ¯thanol durch Verdampfen im Vakuum zum grössten Teil entfernt, worauf nach Extraktion mit Diäthyläther das Hydrochlorid des gewünschten Stoffes auskristallisierte.

Schmelzpunkt I91 bis 192 C. Schmelzpunkt der freien Base 78 bis 80 C. Wurde das angesäuerte Filtrat, nach Entfernung des Athanols und nach Extraktion mit Diäthyläther, durch Zusatz eines Übermasses an 2n Natronlauge wieder alkalisch gemacht, so trennte sich ein Gemisch der entstandenen freien Basen und etwas Ausgangsamin in Form eines Öls ab.

Durch Behandlung dieses Öls mit Diäthyläther und Petroleumäther kristallisierte daraus die freie, zu der gewünschten Base isomere Base aus. Der Schmelzpunkt dieser freien Base betrug 110 bis 110, 5 C und der des entsprechenden Hydrochlorids 145 bis 145, 5 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum beider Isomere, in Äthanol gelöst, war identisch und wies nachfolgende kennzeichnende Werte auf : 2695 A) = 2790 und s ( : 2755 A) = 2870.

Ausführungsbeispiel 9
1-(4'-Methoxy-phenyl)-1-(2'-phenoxy-äthylamino)- propan
Eine Lösung von 5, 9 g p-Methoxy-propiophenon (0, 036 Mol) und 4, 5 g (0, 033 Mol) 2-Phenoxy-äthyl- amin in 20 ml wasserfreiem Athanol und 1, 9 ml Eisessigsaure wurde nach Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd (Katalysator nach Adams) hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme sich sehr langsam vollzog, wurde noch eine Menge frischen Katalysators zugesetzt.

Wenn 0, 036 Mol Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis etwa 18 g erhalten wurden. Darauf wurden dazu 17 ml 2n Salzsäure und 10 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch mit 30 ml Äther extrahiert. Aus dem Wasser kristallisierte darauf 6, 6 g (0, 021 Mol, d. h.

63%) Hydrochlorid der vorstehend erwähnten Verbindung aus. Schmelzpunkt 155 C. Das Ultraviolett Absorptionsspektrum des Stoffes, in Athanol gelöst, der mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert war, wies nachfolgende kennzeichnende Maxima auf : e (ifimaX : 2695 A) = 2720 und 2755 A) = 2600.

Analyse : Gefunden : 10, 9 /o C1, Berechnet für C, 8H23NO2HC1 (321, 5) : 11, 0 /0 Cl.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI6.1 worin Y1 und Y2 Wasserstoff oder gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Rl eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und R2 die Methylengruppe oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI6.2 worin Rl'eine Rf entsprechende, durch eine Oxogruppe und gegebenenfalls an Stelle der Hydroxylgruppe durch eine weitere Oxogruppe substituierte Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III EMI6.3 oder einem Salz derselben reagieren lässt, das entstandene Reaktionsprodukt hydriert und, falls das Hydrierungsprodukt noch eine Oxogruppe enthält, diese zur Hydroxylgruppe reduziert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III oder einem Salz derselben in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion sich in Anwesenheit eines tJberschusses an einer der zwei Reaktionskomponenten der Formeln II und III vollzieht.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion sich in Anwesenheit eines niederen aliphatischen Alkohols, z. B. Methanol, Athanol, Propanol-2 oder Butanol, vollzieht.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion sich in Anwesenheit eines aromatischen oder aliphatischen Sithers, z. B.

Anisol, Phenetol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Methyläthyläther, vollzieht.

5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in wässriger Essigsäure oder Propionsäure durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, Platin oder Palladium, hydriert wird.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem pH-Wert zwischen 4 und 11 stattfindet.

9. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung ohne zwischenzeitliche Abtrennung des Reaktionsproduktes von der Verbindung der For mel II und der Verbindung der Formel III oder eines Salzes derselben stattfindet.

10. Verfahren nach den Unteransprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mit Platin bei der Umgebungstemperatur unter atmosphärischem Druck stattfindet.

11. Verfahren nach den Unteransprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, d'ars die Hydrierung mit Raney-Nickel oder Paladium unter einem Druck zwischen 2 und 100 Atmosphären und bei einer Tempe ratur zwischen 20 und 100 C stattfindet.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen Yj und/oder Y2 der Ausgangsstoffe der Formeln II und III durch Benzylalkohol verätherte Hydroxylgruppen bezeichnen.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ausserdem die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abgetrennt wird.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen Yj und Y2 der Ausgangsstoffe der Formeln II und III durch niedere aliphatische Säuren veresterte Hydroxylgruppen bezeichnen.

15. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ausserdem die veresterten Hydroxylgruppen durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen, z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid, in die freien Hydroxylgruppen überführt werden.

16. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass ausserdem die veresterten Hydroxylgruppen durch Hydrolyse ohne Angriff der Atherbindung in die freien Hydroxylgruppen umgewandelt werden.

17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen Yl und/oder Y2 der Ausgangsstoffe der Formeln II und III an der Parastelle in den Benzolringen vorkommen.

18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe-Ri-NH-in der Verbindung der Formel I die Konfiguration EMI7.1 hat, wobei Rs die Methylen-od ! er eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet.

19. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe-Ri-NH-in dler Ver- bindung der Formel I die Konfiguration EMI7.2 hat, wobei R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R die Methylen-oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bezeichnen.

20. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Ri des Ausgangsstoffs der Formel Il eine Gruppe der Formel EMI7.3 bedeutet.

21. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R2 des Ausgangsstoffs der Formel III eine Gruppe der Formel EMI7.4 bezeichnet.

22. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz von der Verbindung der Formel III und einer schwachen Säure, z. B. das entsprechende Acetat oder Carbonat, als Ausgangsstoff verwendet wird.