CH368804A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolonderivate - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    neuer     Pyrazolonderivate       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung neuer     Pyrazolonderivate    der  Formel:  
EMI0001.0005     
    in der R Wasserstoff oder einen niedrigen     Alkylrest     und R', R" niedrige     Alkylreste    bedeuten.  



  Es wurden bereits viele     Pyrazolonderivate    mit       antipyretischer    und     analgetischer    Wirkung synthe  tisiert. Doch sind Verbindungen, deren     Dialkylamino-          gruppe    in der Seitenkette direkt an den     Carboxyl-          rest    gebunden sind, bis jetzt in der Literatur noch  nicht beschrieben worden.  



  Die nach diesem     Verfahren    hergestellten     Pyrazo-          londerivate    verbinden kräftige     antipyretische    und       analgetische    Wirkung mit einer genügenden Wasser  löslichkeit.  



  So zeigten beispielsweise das     Antipyrylamino-          essigsäuredimebhylamid    (I) und     das        Antipyrylmethyl-          aminoessigsäuredimethylamid        (II)    ausgezeichnete anti-         pyretische    und     analgetische        Wirksamkeit,    die gleich  war     wie    diejenigen des     4-(a-Dimethyaminopropionyl-          amino)-antipyrins        (III)        (Jap.    Patent Nr. 215 097);

    ausserdem ist die Wasserlöslichkeit der     Verbindungen     (I) und     (II)    den bekannten     Pyrazolonderivaten    über  legen, wie aus folgender Tabelle ersichtlich ist.  
EMI0001.0037     
  
    Verbindung <SEP> Löslichkeit <SEP> in <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Wasser
<tb>  bei <SEP> Zimmertemperatur
<tb>  (I) <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb>  (I1) <SEP> 0,68 <SEP> g
<tb>  (III) <SEP> 0,18 <SEP> g
<tb>  Aminopyrin <SEP> 0,056 <SEP> g       Das vorliegende Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man     Antipyrylaminoessigsäure,

      die am  Stickstoffatom einen     niedrigen        Alkylsubstituenten     tragen kann oder deren     funktionelle    Derivate mit       Dialkylaminen    der Formel  
EMI0001.0043     
         umsetzt.       Die Reaktion verläuft wie folgt:  
EMI0001.0045     
         oder    funktionelle Derivate dieser Verbindung.

        Als funktionelle Derivate der als Ausgangsmate  rial verwendeten Säure kann man deren Ester oder       Säurehalogenide    mit Vorteil verwenden, wobei die  niedrigen     Alkylester    der Säure am geeignetsten     sind.     Bei der     Dialkylamidierung    verwendet man     vorteil-          hafterweise    das     Dialkylamin    und/oder ein anorga  nisches     Salz    desselben, wie z.

   B. das     Chlorhydrat.     Die Reaktion     erfolgt        vorteilhaft    zwischen 90 und  100 C unter Verwendung von Wasser oder orga  nischen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Alkohol    als Lösungsmittel. Es empfiehlt sich, im geschlossenen  Rohr oder     Autoklaven    zu arbeiten. Die Reaktions  zeit kann zwischen 8 und 20 Stunden liegen. Wenn  das     Produkt        sirupös    und schwierig zu     reinigen    ist,       empfiehlt    es sich, Säuren wie z. B.     Oxalsäure    zuzu  setzen,     damit    es kristallin wird.  



  Die     Antipyrylaminoessigsäure    ist ebenfalls     eine          neue        Verbindung    und kann nach folgender Reak  tion erhalten werden:  
EMI0002.0023     
    Die so erhaltene Säure kann     gewünschtenfalls    in  ihre funktionellen Derivate     übergeführt    werden.    <I>Beispiel 1</I>       Antipyrylaminoessigsäuredimethylamid     R = H; R', R" =     CH3)     A.

   Eine Mischung von 10 g     Antipyrylamino-          essigsäureäthylester,        16        g        einer        40        %igen        wässrigen          Dimethylamin-Lösung    und 0,8 g     Dimethylamin-          chlorhydrat    wird     im    Bombenrohr 16 Stunden auf  90-l00  C     erhitzt.    Die Reaktionslösung wird konzen  triert,

   in wässriger     Kaliumkarbonatlösung    gelöst und  mit     Chloroform        extrahiert.    Der Extrakt wird einge  dampft und der erhaltene     Sirup        mit        n-Hexan        digeriert     und dann aus einer Mischung von Benzol und Äther  umkristallisiert, wobei man 6 g Produkt erhält.  F. l14-115  C.  



  Analyse     ber.    für     C"H2002N4'          C        =        62,47        0/a;        H        =        6,99        %;        N        =        19,43        0/0;     gefunden:  C = 62,66 0/0;H = 6,98 0/0; N = 19,30 0/0.  B.

   Eine     Mischung    von 9,5g     Antipyrylamino-          essigsäure,    12g     Dimethylamin    und     Phosphorpentoxyd     wird analog, wie unter A beschrieben, behandelt,  wobei 3,5 g des Produktes     erhalten    werden.  



  C.     Eine    Mischung von 10 g     Antipyrylamino-          essigsäurechlorid,    18 g 40     o/oige        wässrige        Dimethyl-          aminlösung    und 1,5g     Dimethylaminchlorhydrat    wird  wie unter A beschrieben behandelt, wobei 5,1 g des  Produktes erhalten werden. Verwendet man anstelle  des Säurechlorids das entsprechende     Bromid,    so  erhält     man    das gleiche Produkt.  



  D. Eine     Mischung    von 10 g     Antipyrylamino-          essigsäuremethylester        und        20        g        einer        40%igen        metha-          nolischen        Dimethylaminlösung        wird    im Bombenrohr  5 Stunden auf 90-100  C     erhitzt    und wie unter A    beschrieben aufgearbeitet, wobei man 8 g des Pro  duktes erhält.  



  <I>Beispiel 11</I>       Antipyrylaminoessigsäurediäthylamid     (R = H; R', R" =     C2H5)     10 g     Antipyrylaminoessigsäuremethylester    und  3,8 g     Diäthylamin    in 10 ml Wasser werden     im     Bombenrohr     unter    Zusatz von     Diäthylaminchlor-          hydrat    16 Stunden erhitzt. Dann wird die Lösung  unter     vermindertem    Druck eingedampft, mit Kalium  karbonat     alkalisch    gestellt und mit Chloroform extra  hiert.

   Der Extrakt wird     eingedampft    und der erhal  tene     sirupartige        Rückstand    in     Äthylacetat    gelöst und  mit     Oxalsäure    das     Oxalat    ausgeschieden.  



  F. 203  C (Zerr.).  



  <I>Beispiel 111</I>       Antipyryl-methyl-aminoessigsäuredimethylamid     (R =     CH3;    R', R" =     CH3)     Eine Mischung von 10 g     Antipyryl-methyl-          aminoessigsäuremethylester        und        40        g        einer        36%igen          Benzollösung    von     Dimethylamin    wird im Bomben  rohr 8 Stunden auf 160-170  C erhitzt.

   Das Benzol  wird     verdampft    und die Aufarbeitung wie im Bei  spiel     IA    angegeben     durchgeführt.    Man     kristallisiert     aus Äther um und erhält 4,5 g Produkt.  



  F.     119-120     C.  



  Analyse:     ber.    für     C16H2202N4:          C        =        63,55        0/0;        H        =        7,33        %;        N        =        18,53        0/0;     gefunden:

         C        =        63,58        %;        H        =        7,42        0/0;        N        =        18,70         /o.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten der Formel EMI0003.0001 in der R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und R' und R" niedrige Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Antipyrylaminoessigsäure, die am Stickstoffatom einen niedrigen Alkylsubsti- tuenten tragen kann, oder deren funktionelle Deri vate mit Dialkylaminen der Formel EMI0003.0012 umsetzt.