CH368810A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimido-pyrimidine - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimido-pyrimidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-pyrimido  [4,5-d]pyrinddinen    mit dem Kern der Formel
EMI1.1     

Als Aminogruppen in 7-Stellung der neuen Verbindungen kommen in erster Linie mono- oder disubstituierte Aminogruppen, wobei die Substituenten aus der aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen, heterocyclylaliphatischen, cycloaliphatischen oder aliphatischen Reihe gewählt sein können. Solche Substituenten sind besonders niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylenreste, die auch in den Kohlenstoffketten durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen sein können, wie z. B. eine niedere Mono- oder Dialkylamino-, tert.-Amino-alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe in Frage.

   Die Aminogruppe kann auch anorganisch substituiert sein und z. B. eine Hydrazinogruppe darstellen.



   Die neuen Verbindungen enthalten in mindestens einer der Stellungen 2, 4 und 5 verätherte Hydroxygruppen oder substituierte Mercaptogruppen oder können   natürlich - wie    dies bei derartigen Stoffen bekannt ist - auch ganz oder teilweise in tautomeren Formen vorliegen, z. B. in einer der Stellungen 2, 4 und 5 eine Oxogruppe und an den der Oxogruppen benachbarten Stickstoffatomen niedere aliphatische Reste, wie niedere Alkyl- oder Aminoalkylreste, z. B.



  Methyl. In zwei der obgenannten Stellungen können die neuen Verbindungen auch durch niedere Alkylreste substituiert sein.



   Als verätherte Hydroxygruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, und als substituierte Mercaptogruppen vor allem Alkylmercaptogruppen, wie z. B. die Methylmercaptogruppe, in Frage.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. Sie sind Antimetaboliten von Purin.



  Ferner zeigen sie insbesondere tumorhemmende, aber auch   diuretische,    coronarerweiternde, zentrale und antirheumatische Wirkungen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte verwendet werden.



   In dieser Hinsicht ganz besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.2     
    worin R1 eine niedere Alkoxygruppe und R2 eine    niedere Dialkylamino- oder Alkyleniminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe, bedeuten, oder die entsprechenden   3 -Alkyl-4-oxo-3      ,4dihydroverbindungen,    wie das   4-Methoxy-7-dimethylamino-pyrimido      [4, 5-d]-    pyrimidin oder das   3 -Methyl-4-oxo-7-dimethylamino-      3,4- dihydro - pyrimido[4,5 -      dipyrimidin,    sowie ihre Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man   7- Amino -      pyrimidoI4,5-d]pyrimidine,    die in mindestens einer der Stellungen 2, 4 oder 5 eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe enthalten, mit reaktionsfähigen Estern aliphatischer Alkohole, insbesondere solchen der Halogenwasserstoffsäuren,   Schwefol-     säuren oder organischer Sulfonsäuren, z. B. der Benzolsulfonsäuren, vorteilhaft in Anwesenheit von Kondensationsmitteln oder unter Verwendung der Metallsalze der Pyrimido-pyrimidine, umsetzt.



   Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die genannten Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, im offenen oder, wenn erwünscht, im geschlossenen Gefäss, gegebenenfalls unter Druck, durchgeführt werden.



   Aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann man mit Säuren Salze herstellen. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-,   ipfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure; Methansulfon-,   lithansulfon-,    Oxyäthansulfon-,   Äthylen-    sulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Die oben beschriebenen Pyrimido-pyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische davon können, wie gesagt, als Arzneimittel Verwendung finden.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
19 g 4-Hydroxy-7- dimethylamino- pyrimido  [4,5-d]pyrimidin    werden in 75   cm3    2n Natronlauge gebracht. Die Lösung wird dann unter Rühren langsam mit 14 g Dimethylsulfat versetzt und während 10 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.



  Man nutscht dann vom ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus   Methanol.    4-Methoxy-7-di  methylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin    der Formel
EMI2.1     
 wird so in weissen Kristallen vom F.   226-2270    erhalten. Es bildet ein Hydrochlorid vom F.   312     (Zersetzung).



   Die obige wässrige Mutterlauge wird mehrmals mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.   3-Methyl - 4-      oxo-7dimethylamino-3,4      dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin    der Formel
EMI2.2     
 erhält man so in weissen Kristallen vom F.   218-220 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxy7-dimethylamino-pyrimido   [4,5 -dipyrimidin    kann auf folgende Weise erhalten werden:
Die auf   0O    abgekühlten Lösungen von 11,2 g Kaliumhydroxyd in 70   cm3    Methanol und von 44 g S-Methyl-isothioharnstoff-hydrojodid in 200   cm3    Methanol werden zusammengegeben. Man versetzt dann bei einer Temperatur von   8-12     mit 25 g   j2ithoxy-    methylenmalonitril, lässt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiterrühren und nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel Äthanol umkristallisiert. 2-Methylmercapto4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI2.3     
 wird so in weissen Kristallen vom F.   235-2370    erhalten.



   10 g 2-Methylmercapto-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden zusammen mit 70   cm3    flüssigem Dimethylamin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf   90-100     erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert.   2Dimethylamino-    4-amino-5-cyan-pyrimidin der Formel
EMI2.4     
 wird in weissen Kristallen vom F.   233-2350    erhalten.



  Sein Hydrochlorid schmilzt bei   253-2550    (Zersetzung).



   10 g 2-Dimethylamino-4-amino-5-cyan-pyrimidin werden mit 200   cm3    2n Natronlauge und 200   cm3    Äthanol während 3 Stunden am Rückfluss gekocht.



  Man lässt erkalten und nutscht dann von dem ausgefallenen   2- Dimethylamino -4- amino-5-carbamyl-    pyrimidin der Formel
EMI2.5     
 ab, welches bei   289-2900    schmilzt und ein Hydrochlorid vom F. 2930 unter Zersetzung bildet.  



   18,1   g 2- Dimethylamino - 4 - amino-5-carbamyl-    pyrimidin werden mit 40 g Formamid während 4 Stunden erhitzt. Man lässt erkalten, nutscht von dem ausgefallenen Produkt ab, löst in 300   cm3    2n Natronlauge, nutscht von wenig Ungelöstem ab und fällt sorgfältig, indem man mit 2n Salzsäure auf pH 7 stellt.   4-Hydroxy-7-dimethylamino-pyrimido [4, 5-d]-    pyrimidin der Formel
EMI3.1     
 wird so in weissen Kristallen vom F.   335O    (Zersetzung) erhalten.



   Beispiel 2
In eine Lösung von 19 g 4-Mercapto-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin in 190   cm3      1n    Natronlauge werden unter Rühren langsam 9,1   cm3    Dimethylsulfat eingetragen, wobei ein festes Produkt ausfällt. Man nutscht von dem ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert aus 120 cm3 Äthanol.



  Man erhält so   4-Methylmercapto-7-dimethylamino-      pyrimido[4,5-djpyrimidin    der Formel
EMI3.2     
 in gelblichen Kristallen vom F.   192-1939.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   4-Mercapto-      7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin    kann wie folgt erhalten werden:
9 g   4-Hydroxy-7-dimethylamino-pyrimido[4,5-d]-    pyrimidin und 12 g Phosphorpentasulfid werden in 200   cm3    Pyridin gekocht, und es wird während 6 Stunden in einem Bade von   1300    erhitzt. Man giesst dann die heisse Pyridinlösung auf 1500   cm3    Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt.

   Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach Umkristallisation aus viel Methanol   4- Mercapto -7- dimethylamino-pyrimido-      [4,5-d]pyrimidin    der Formel
EMI3.3     
 in gelben Kristallen vom F.   300 .      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-pyrimido [4,5-dipyrimidinen mit dem Kern der Formel EMI3.4 dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Amino-pyrimido [4,5dipyrimidine, die in mindestens einer der Stellungen 2, 4 und 5 eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppe aufweisen, mit reaktionsfähigen Estern aliphatischer Alkohole umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von 4-Mercapto- oder 4-Hy droxy-pyrimido[4,5 -d]pyrimidinen, die in 7Stellung eine Di-niederalkylaminogruppe oder eine Alkyleniminogruppe aufweisen, ausgeht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von 4-Hydroxy- oder 4-Mercapto-7-dimethylamino-pyri mido[4, 5-dipyrimidin ausgeht.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit reaktionsfähigen Estern von niederen Alkanolen oder Aminoalkanolen umsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit reaktionsfähigen Estern von Methanol umsetzt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder Benzolsulfonsäuren verwendet.