CH370081A

CH370081A - Verfahren zur Herstellung von Morphinanen

Info

Publication number: CH370081A
Application number: CH5396157A
Authority: CH
Inventors: Andre Dr Gruessner; Joseph Dr Hellerbach; Otto Dr Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-12-20
Filing date: 1957-12-20
Publication date: 1963-06-30

Description


  Verfahren zur Herstellung von     Morphinanen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Morphinanen    der     Formel     
EMI0001.0004     
    worin R Wasserstoff oder     Methyl,        R,        Methyl    oder  Äthyl und     R2        Methyl,    Äthyl oder     Äthinyl    bedeuten.

    Das Verfahren ist dadurch     gekennzeichnet,    dass man       3-Hydroxy-morphinan    bzw.     3-Methoxy-morphinan     mit einem     y,y-disubstituierten        Allyl-halogenid    der  Formel  
EMI0001.0016     
    worin     Hlg    Halogen bedeutet, in einem Lösungsmittel  in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.  



  Als Ausgangsmaterial kann sowohl     racemisches     als auch optisch aktives     3-Hydroxy-morphinan    bzw.       3-Methoxy-morphinan    verwendet werden. Zur Um  setzung sind     Allylbromide    der Formel     II    besonders  geeignet. Als Lösungsmittel eignet sich z. B.     Di-          methylformamid    und als säurebindendes Mittel z. B.       Kaliumcarbonat.     



  Die gewonnenen     Morphinane    sind basische     Stoffe,     die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmit  teln, wie z. B. Alkohol, Äther oder Aceton,     löslich,     in Wasser dagegen praktisch unlöslich sind. Durch  Umsetzung mit gebräuchlichen anorganischen Säuren,  wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlor- oder       Bromwasserstoffsäure,    oder mit organischen Säuren,    wie z. B. Apfelsäure, Zitronensäure oder Weinsäure,  lassen sie sich in die entsprechenden     Salze    über  führen. Diese     Salze    lösen sich in Wasser oder in  niederen     Alkoholen,    sind aber schwer löslich in       Äthern.     



  Bei den bisher bekannten stark zentralwirksamen  Analgetika geht der     analgetischen    Wirkung eine un  erwünschte Atemhemmung praktisch parallel. An  dere Verbindungen, z. B. das     (-)-3-Hydroxy-N-allyl-          morphinan,    zeigen keine nennenswerte     analgetische     Wirkung,     vermögen    aber die durch     morphinartig     wirkende Analgetika hervorgerufene     Atemhemmung     stark herabzusetzen (sogenannte     Antimorphinwir-          kung).     



  Es wurde nun gefunden, dass sowohl die freien  Basen als auch die     Salze    der oben beschriebenen  neuen Verbindungen     hustenlindernd    wirken. Die  Vertreter der (-)-Reihe vereinigen überdies die  Eigenschaften der zentralwirkenden Analgetika und  der     Antimorphine    in einer Verbindung.  



  <I>Beispiel d</I>  Man löst 32 g     (-)-3-Hydroxy-morphinan    in  400     cm3        Dimethylformamid    und erwärmt 5 Minu  ten in Gegenwart von 24 g     Kaliumcarbonat    mit  21,5 g     y,y-Dimethyl-allylbromid    auf 120  C. Nach  dem Abkühlen     wird    die Reaktionsmischung auf Eis  gegossen, mit Essigester ausgezogen, die Essigester  lösung mit Wasser neutral gewaschen,     mit    Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der  Rückstand     kristallisiert    nach Aufkochen mit Aceton.  Die Ausbeute beträgt 33 g. Schmelzpunkt nach Um  lösen aus     Alkohol-Wasser    (4:1): 202-204 C.

    [a] D = -97,3  (c = 1,27 in Methanol).  



  Das     Hydrobromid    kristallisiert mit 1     Mol    Kri  stallwasser,     schmilzt    nach     Umlösen    aus Wasser bei  140  C. [a] D = -61,25  (c = 2,561 in Methanol).      In gleicher Weise erhält man, ausgehend von       (+)-3-Hydroxy-morphinan,    das     (+)-3-Hydroxy-N-          (y,y-dimethyl-allyl)-morphinan    vom     Schmelzpunkt     202-204  C.     [a]    = + 96,9  (c = 1,028 in     Metha-          D     nol).

    Das     Hydrobromid        schmilzt    bei l40  C (aus  Wasser) und     zeigt        [a]    D = + 61,42  (c = 1,975 in  Methanol).  



  <I>Beispiel 2</I>  Man löst 24,3 g     (-)-3-Hydroxy-morphinan    in  250     cm3        Dimethylformamid    und erwärmt die Lö  sung in Gegenwart von 14,5 g     Kaliumcarbonat    wäh  rend 5 Minuten mit 19 g     y-Äthinyl-y-methyl-allyl-          bromid.    Man erhält 23 g     (-)-3-Hydroxy-N-(y-          äthinyl-y-methyl-allyl)-morphinan    vom     Schmelzpunkt     140-l43  C.  



  Das durch Umsetzung mit     D-Weinsäure    erhält  liche     D-Tartrat    kristallisiert aus     Wasser-Aceton    mit  2     Mol    Kristallwasser und     schmilzt    bei 119-120  C.  [a] D = -21,5  (c = 1,036 in Methanol).  



  <I>Beispiel 3</I>  Man löst 40 g (-) - 3 -     Hydroxy    -     morphinan    in  400     cm-3        Dimethylformamid    und erwärmt die Lösung  in Gegenwart von 24 g     Kaliumcarbonat    mit 39 g       y,7-Diäthyl-alyl-bromid.    Man erhält 47 g     (-)-3-Hy-          droxy-N-(y,y-diäthyl-allyl)-morphinan    vom Schmelz  punkt 171-172 C (aus absolutem Alkohol).  



  Das     Hydrobromid    kristallisiert mit     i/2        Mol    Kri  stallwasser aus Alkohol-Äther,     schmilzt    bei 187 bis  188  C und zeigt eine     spez.    Drehung [a] = -65,25   D  (c = 1,205 in Methanol).  <I>Beispiel 4</I>  25,7 g     (-)-3-Methoxy-morphinan    werden, wie im  Beispiel 2 beschrieben, mit     y,1-Dimethyl-allyl-bromid     umgesetzt. Das erhaltene     (-)-3-Methoxy-N-(y,y-di-          methyl-allyl)-morphinan    destilliert bei 164-165      C/     0,005 mm.  



  Das durch Umsetzung mit     D-Weinsäure    in Ace  ton gewonnene     D-Tartrat        schmilzt    nach     Umlösen     aus     Isopropanol    bei 160-161  C und zeigt eine     spez.     Drehung [a] D = -43,2  (c = 2,1848 in Methanol).  (Dieselbe Verbindung wird auch erhalten bei der       Methylierung    der     3-Hydroxy-Verbindung    mit     Phenyl-          dimethyl-ammonium-hydroxyd.)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Morphinanen der Formel EMI0002.0055 worin R Wasserstoff oder Methyl, R, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl oder Äthinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-mor- phinan bzw.

3-Methoxy-morphinan mit einem y,y-di- substituierten Allyl-halogenid der Formel EMI0002.0068 worin Hlg Halogen bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein ;"y-disubstituiertes Allyl- bromid der Formel EMI0002.0073 zur Umsetzung verwendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lö sungsmittel Dimethylformamid und als säurebinden des Mittel Kaliumcarbonat verwendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass optisch aktives 3-Hydroxy-morphinan bzw. 3-Meth- oxy-morphinan verwendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass (-)-3- Hydroxy-morphinan verwendet wird. 5.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Morphinane durch Umsetzung mit Säuren in Salze übergeführt werden.