Verfahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fuor-hydrocortison und dessen 21-Ester Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6 Aryl)-9a- fluor-hydrocortison und dessen 21-Estem mit organi schen Carbonsäuren, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die vorliegende Erfindung ist eine Weiteraus- büdung des im schweizerischen Patent Nr. 356768 beschriebenen Verfahrens.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann am Bei spiel der 6-Methylverbindung durch folgende Formeln dargestellt werden:
EMI0001.0023
EMI0002.0001
in denen X Chlor, Brom oder Jod, Ae den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlen stoffatomen vorzugsweise einer Kohlenwasserstoff- carbonsäure und R Wasserstoff oder Acyl, wobei der Acylrest wie vorstehend definiert ist,
bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 6-Alkyl(oder 6-Aryl)- hydrocortison-21-acylat I beispielsweise mit einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder mit Thionyl- chlorid,
vorzugsweise aber mit einem N-Halogenamid wie N-Bromacetamid und anschliessende Behandlung mit wasserfreiem Schwefeldioxyd zum entsprechenden 6-Alkyl(oder 6-Ary1)-17a,21-dioxy-4,9(11)-pregna- dien-3,20-dion-21-ester II dehydratisiert, diesen oder den durch Hydrolyse des Esters erhältlichen freien Alkohol, das heisst 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-17a,21- dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,
20-dion mit unterchlo- riger, unterbromiger oder unterjodiiger Säure, die vorzugsweise in sitze gebildet wird, behandelt, wobei man 6-Alkyll(oder Aryl)-9a-chlor-, -brom- oder -jod-11f,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acy- lat bzw. den freien Alkohol I.II erhält.
Die Behandlung von III mit einem basischen Mittel, wie wasser- freiem Kalium@acetat, ergibt die Epoxyverbindung, 6 -Alkyl (oder Aryl) -9l,11ss-oxydo -17a, 21-dioxy-4- pregnen-3,20-dion-21-acylat bzw. das unveresterte Produkt IV.
Behandelt man die Epoxyverbindung IV mit Fluorwasserstoff oder diesen abgebenden Mitteln, so erhält man das physiologisch wirksame Fluorderivat der Formel V, das heisst ein 6 Alkyl(oder Aryl)-9a- fluor-11 ss,17a, 21-trioxy - 4 -pregnen- 3,20- dion - 21- acylat, bzw.
den freien Alkohol, 6-Alkyl(oder Aryl)-9a-fluor-hydirocortison. Durch Oxydation mit Chromsäure ist daraus das 6-Alkyl(oder Aryl)-9a- fluor-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion [6-Al'kyl (oder Aryl)-9a-fluor-cortison] herstellbar. Unterwirft man 6 Alkyl(oder Aryl)-9a-fluor-hydrocortison oder seine Ester der Dehydrierung,
z. B. durch Mikro organismen wie Septomyxa oder durch Selendioxyd, so erhält man das dl-Analogon 1-Dehydro-6- Alkyl(oder A.ryl)-9a-fluor-hydrocorfison oder dessen Ester.
Die neuen 6 Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-hydro- cortisone und deren 21-Ester und insbesondere deren 6a-Epimere sind sehr wirksame Nebennierenrind'en- hormone. Die glucocorticoide Wirkung z.
B. der neuen Verbindung 6a-Methyl-9a-fluorcorison übersteigt diejenige der natürlichen Hormone, Hydrocortison und Cortison. Zudem besitzen die Verbindungen eine sehr starke entzündungswidrige Wirkung.
Das 6-Methyl-9a-fluor-hydrocortison und 6 =Methyl-9a- fluorcortison und deren 21-Ester eignen sich daher zur parenteralen und topischen Verabreichung und können auch mit d en üblichen Bindemitteln zu Tab letten für den peroralen Gebrauch verarbeitet werden. Die topische Anwendung kann in Form von Salben, Lotionen, Cremen, Suppositorien, Zäpfchen usw. er folgen.
6a-Methyl-9a-fluor@hydrocoraison ist z. B. auch ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Herstellung des ausserordentlich wirksamen 1-Dehydro-6a-methyl- 9a-f?luor hydrocortisons. Diese 1-Dehydroverbindung erwies sich als subkutan 108-127mal glucocorticoid- wirksamer als Hydrocortison, während die orale Wirksamkeit<B>191</B> mal so stark ist wie diejenige des Hydrocord sons.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren kann man die 6a-Alkyl(oder Aryl)-hydro- cortisonester verwenden. Jedoch sind auch die 6i3- Epimere verwendbar, wobei man die entsprechenden 6f-Alkyl(oder Aryl)-9a-fluor--hydrocortisone und 6fl-Alkyl(oder Aryl)-9a-fluorcortisone erhält.
Die Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens wird nachstehend an einem 6-Me.thylderivat dargestellt: Zunächst wird ein 6-Methyl-1 ll,17a, 21-ttrioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat (6-Methyl- hydrocortison-21-acylat) nach an sich bekannten Methoden zum entsprechenden 21-Acylat des 6- Methyl'-17a,21-dioxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dions dehydratisiert.
Als Dehydratnsierungsmittel kann man beispielsweise Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwenden, ferner kann man die Wasserabspaltung durch Pyro lyse bewirken (siehe U. S. P. 2 640 838 und 2 640 839).
Nach einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Dehydratisierung durch Reaktion der llf-Oxyverbin- dung mit einem Carbonsäure-N-halogenamid oder -N-halogenimid in einer organischen Base und Be handlung des so erhaltenen Zwischenproduktes, des 11-Hypohal'ogenits, mit trockenem Schwefeldioxyd in einer organischen Base.
Als Reagenzien für die Her- stellung eines 11-Hypohalogen@its verwendet man ein N-Halogensäureamid oder -säureimid, dessen Halogen Chlor, Brom oder Jod ist.
Beispiele hierfür sind N-Chlorace;tamid, N-Bromacetamid, N-Chlorsuccin- imid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, 3-B:rom- 5,5-dimethyl-hydantoin und 1,3-D.ibrom-5,5-dimethyl- hydantoin und dergleichen.
Gewöhnlich verwendet man, bezogen auf das Ausgangs- 11ss-oxysteroid, mehr als ein Moläquivalent. Die bei der Herstellung des 11-Hypohalogenits als Lösungsmittel verwendeten organischen Basen sind tertiäre Amine, in denen der Aminstickstoff ein Glied eines aromatischen Ringes ist, wie die Pyridine, das heisst Pyridin, Alkylpyrid'ine, Piccolin, Lutidin, Collidin,
Conyrin, Parvulin und der gleichen, oder niedrige Fettsäureamide wie Form- amid, Methylformamid und Dimethylform:amid. Die Base ist vorzugsweise in grossem, molare.m überschuss von z. B. 10 Moläquivalen'ae pro Mol Steroid vor handen und ist vorzugsweise das einzige in der Reak- tion anwesende Lösungsmittel.
Die Reaktion wird im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen durch geführt, vorzugsweise in Gegenwart von weniger als 0,1 Moläquivalent Wasser pro Mal des Steroids. Grössere Wassermengen setzen die Ausbeute herab. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -40 und + 70 C, wobei die untere Grenze durch die Löslich keit und die obere Grenze durch die normalerweise bei höheren Temperaturen auftretenden Nebenreak tionen bestimmt werden.
Gewöhnliche Zimmertem peratur (20 bis 30 C) wird aus praktischen Gründen und wegen der geiten Ausbeuten bevorzugt. Die Reak tionszeit liegt zwischen 5 Minuten und 3 Stunden. Bei höheren Temperaturen, oberhalb 30 C, genügen kurze Reaktionszeiten, um :die Reaktion zu Ende zu führen.
Das so erhaltene 6-Methyl'-11/#;17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-d#ion-11,P-hypohalogen'i#t-21-acyla -t#t-21-acyla-t wird dann mit wasserfreiem Schwefeldioxyd in Gegen wart einer organischen Base, wie vorher beschrieben, behandelt. Das wasserfreie SO, kann gasförmig oder flüssig sein, oder man kann es auch in situ entstehen lassen, z. B. aus Alkalimetallhyposulfiten. Die Reak- tionstemperatur liegt im Bereich von -40 bis + 70 C, vorzugswwise bei Zimmertemperatur (20 bis 30 C).
Das so erhaltene Produkt, ein 6-Methyl-17a,21- dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acyla't wird nach üblichen Methoden aus ,der Reaktionsmischung isoliert, z. B. durch Extraktion der wässrigen Mi schung. Zur Extraktion verwendet man organische, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat, Benzol, Hexane und dergleichen.
Die so erhaltenen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und dann eingedampft, wobei man den rohen. 21-Ester des 6-Methyl-17:x,21-d@ioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20- dions erhält, der wie üblich durch Umkristallisieren oder Chromatographie gereinigt werden kann.
Das so erhaltene 21-Acylat des 6-Methyl-17a, 21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dions wird in das 21-Acylat des 6-Methyl-9a-halogen-11ss',17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dions umgewandelt, indem man unterchlorige, unterbromige oder unterjodi:ge Säure zusetzt.
Der Zusatz erfolgt in der Regel durch Um setzung eines N Halogensäureamids oder N-Halogen- säureimids mit einer Säure in situ. Gemäss der bevor- zugten Ausführungsform wird der 6-Methyl17a, 21-dioxy- 4,9,- (11) -pregnadien- 3,
20 -dion-21-ester in einem organischen Lösungsmittel wie Methylen- chlorid, tert. Butyl'alkohol, Dioxan, tert. Amylalkohol oder dergleichen gelöst und bei Zimmertemperatur mit dem unterchl'orige,
unterbromige oder unterjodige Säure abgebenden Mittel in Gegenwart von Säure behandelt. Geeignete, die genannten, unterhaloge- nigen Säuren abgebende Mittel sind N-Bromacetamid, N-Chlorace-tamid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccin- imid, N-Chlorsuccinimid und dergleichen,
wobei die Abgabe in Gegenwart von Wasser und einer Säure wie Perchlorsäurc, verdünnter Schwefelsäure oder der gleichen erfolgt. Die Reaktion erfolgt in der Regel zwischen 15 und 30 C, doch kann man auch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen arbeiten.
Das unterhalogenige Säure ab'gebend'e Mittel wird gewöhnlich in molare.r oder etwas grösserer Menge, z. B. 2511/o L7-berschuss, verwendet. Ein grosser über- schuss ist, obschon anwendbar, unerwünscht, da. die überschüssige unterhalogenige Säure dazu neigt, an anderen Stellen des Steroidmoleküls zu reagieren.
Die Reaktionszeit ist ziemlich kurz und kann zwi schen 4 bis 5 Minuten und einer Stunde liegen. Nach der Reaktion wird die überschüssige unterhalogenige Säure durch Zugabe von Natriumsulfit oder anderen Sulfiten oder Hydrosulfiten zerstört.
Das so gebildete 21-Acylat des 6-Methyl-9a-chlor-, -brom- oder -jod-11l,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dions wird aus der Mischung isoliert,
indem man viel Wasser zusetzt und die Verbindung mit organischen Lösungs- m 'tteln extrahiert oder indem man die ausgefällte Verbindung auf dem Filter sammelt. Das so erhaltene Rohprodukt kann aus organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Skellysolve B (Markenprodukt) oder dergleichen umkristallisiert werden, um das reine 21- Acylat zu liefern.
Die so erhaltenen Ester können in saurem oder neutralem Medium zum 6-Methyl-9a-chl'or-, -brom- oder -jod-11p',17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion hydrolysiert werden, das nach bekannten Methoden zur Veresterung von 21-Oxysteroiden der Pregnan- reihe wieder verestert werden kann.
Durch Oxydation des 21-Esters eines 6-Methyl- 9a-halogen-11ss,17a, 21-trioxy 4-pregnen-3,20-dions mit Chromsäure kann man das entsprechende phar makologisch aktive 6-Methyl'-9a-halogen-17a,21- dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acylat erhalten, das durch Hydrolyse in saurem und neutralem Medium das 6-Methyl-9a-halogen-17a,21-d!ioxy-4-pregnen- 3,11,20-trion liefert.
Die Herstellung der 9a-Fluorverbindun'gen erfolgt über die 6-Methyl-9f-11ss-oxyd'o-17a,21-dioxy-4- pregnen-3,20-dion-21=ester. Dazu wird! ein 21-Ester eines 6-Methyl-9a-chlor-, -brom- oder -jod-11,B,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dions mit einem basischen Mittel behandelt, wobei man vorzugsweise in Ab wesenheit von Wasser arbeitet, um die Estergruppen nicht zu verseifen.
Zur Cyklisierung geeignete basische Mittel sind wasserfreies Kaliumacetat, Natriumbikarbonat, Natriumacetat, vorzugsweise aber Kaliumacetat. Als Lösungsmittel kann man Methanol, Äthanol, Aceton, tert. Butylalkohol oder dergleichen verwenden. Die Reaktionszeit liegt zwischen 30 Minuten und 24 Stun- den;
gewöhnlich genügt eine Periode von 3 bis 12 Stunden. Das so erhaltene 6-Methyl-9ss, l lss- oxydo-17a, 21-dioxy-4-pregnen 3,20-dion-21-acylat wirrt isoliert, indem man die Mischung mit Wasser verdünnt und das Produkt, wenn. es kristallin ist,
auf dem Filter sammelt oder indem man mit Methylen- chlorid oder andern wasserunlöslichen Lösungsmitteln wie Äther, Skellysolve B ,Pentanen, Benzol, Äthyl- acetat, Methylenehlorid, Chloroform,
Tetrachlor- kohlenstoff und dergleichen extrahiert. Durch Ver dampfen des Extraktionsmittels erhält man das 21-Acylat des 6-Methyl-9ss, l lss-oxydo-17a, 21-dioxy- 4-pregnen-3,20-dions.
Die Umsetzung mit Fluorwasserstoff kann dieses letztgenannte Produkt bei tiefen Temperaturen mit flüssigem oder gasförmigem Fluorwasserstoff oder mit 48 o/oiger Fluorwasserstoffsäure in Lösung be handelt werden.
Als Lösungsmittel für die Reaktion kann man Methylenchlorid, Athylendichlorid, Tetra hydrofuran, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen verwenden. Man kann bei Zimmertem peratur arbeiten oder gemäss einer bevorzugten Aus führungsform in Tetrahydrofuran bei niedrigen Tem peraturen von beispielsweise 0 bis 80 C, unter Rühren. Die Reaktion dauert 1 bis 24 Stunden, wobei 1 bis 12 Stunden in der Regel genügen.
Nach Be endigung der Reaktion wird die Mischung in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Base wie Natron- oder Kalilauge oder einem Karbonat oder Bikarbonat oder dergleichen neutralisiert. Dann extrahiert man mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungs mittel, wie Methylenchlorid, trennt die organische von der wüssrigen Phase, wäscht mit Wasser,
trocknet und verdampft. Man erhält das rohe 21-Acylat des 6 -Methyl-9a-fluor-11 ss, 17a,21 -trioxy-4 -pregnen- 3,20-dions. Dieses Rohprodukt kann durch Um- kristallisieren oder chromatographisch gereinigt wer den.
Die erhaltenen 6-Methyl-9a-fluor-llf',17a,21- trioxy-4-pregnen,3,20-dion-21-este.r kann man in üblicher Weise mit einer Säure oder Base hydroly- sieren, um das 6-Methyl-9a-fluor-11f, 17a, 21 trioxy- 4-pregnen-3,20-dion zu erhalten, das gewünschten- falls mit Acylhalogeniden oder Säureanhydriden in Pyridin,
bei Zimmertemperatur wieder zu den 21- Estern verestert werden kann.
Oxydiert man die 21 Acylate des 6-Methyl-9a- fluor-11ss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dons mit Chromsäure, so entsteht das entsprechende 21-Acylat des 6-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11, 20-trions, das z.
B. mit einer Base wie Natrium- karbonat in Äthanol unter Stickstoffatmosphäre hydrolys.iert werden kann, um 6-Methyl-9a-fluar-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion zu erhalten.
Im folgenden wird die Herstellung der Ausgangs stoffe beschrieben: 5a, 6a - Oxydo -11 ss,17a, 21- trioxy- allopregnan- 3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal). Zu einer Lösung von 0,901 g 11f',17a,21- Trioxy-5-pregnen-3,20-dion-bis-(äthylenketal) in 18 ml Chloroform gibt man eine Lösung von 331 mg Perbenzoesäure in 5,19 ml Chloroform.
Man lässt 24 Stunden im Kühlschrank (etwa 4 C) und dann weitere 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung wird dann mit 5 % iger Natriumbi- karbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,031 g festes Rohprodukt.
Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 431 mg eines bei 230 bis 247 C schmelzenden Produktes. Die Mutterlauge wird nach dem Eindampfen zur Trockne in Methylenchlorid gelöst und über 25 g mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert. Die Säule wird mit je drei Fraktionen Methylenchlorid plus 5, 10, 15, 20, 25 und 50% Aceton,
Aceton und Aceton plus 5 % Methanol eluiert. Das Eluat mit Aceton plus 5 % Methanol liefert weitere 279 mg des hochschmelzenden Produktes.
Das hochschmelzende Material, <I>5a, 6a -</I> Oxydo - 11ss, 17a, 21 - trioxy - allo- pre@gnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenkeroal) wird drei mal aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man das reine Produkt vom Smp. 263 bis 268 C erhält. Andere Eluatfraktionen mit niedrigerem Schmelzpunkt enthalten das 5ss,6ss-Isomere.
5a,1 l ss,17a,21-Tetraoxy- 6ss-methyl'-allopregnan- 3,20-d'ion-3,20-bis-(äthylenketal). Eine Lösung von 1,115 g 5a,6a-Oxydo-1 1ss,17a, 21-trioxyallopregnan - 3,20- dion - 3,20 -bis- (äthylen- ketal) in 165 ml Tetrahydrofuran, das durch Destilla tion über Lithium-Aluminiumhydrid getrocknet wurde,
wird tropfenweise zu 95 ml einer Lösung von Merohylmagnesiumbromid in Äther gegeben. (Das Magnesiumbromid hat eine vierfach molare Konzen tration).
Zu dieser Mischung gibt man 575 ml Benzol und rührt 26 Stunden am Rückfluss. Nach dem Ab kühlen wird in 700 ml eiskalte, gesättigte Ammonium chloridlösung gegossen, 30 Minuten gerührt und die Benzolschicht von der wässrigen Schicht getrennt. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Äthyl acetat extrahiert und die Extrakte zurRTI ID="0004.0224" WI="21" HE="3" LX="1771" LY="2235"> Benzolschicht gegeben.
Die kombinierte organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,314 g festes Rohmaterial. Nach Verreiben desselben mit Äther verbleiben 1,064 g kristallines Produkt vom Smp. 221 bis 230 C.
Nach -dem Um kristallisieren erhält man 5a, l 1ss, 17a, 21-Tetraoxy- 6ss-methylallopregnan- 3,20-dion- 3,20-bis-(äthylen- ketal) vom Smp. 228 bis 233 C; [aID - 11 in Chloroform. Analyse: Ber. für C26H4208 : C = 64,70;H = 8,77 Gef. : C = 64,29;H = 8,69.
5 ,11/3,17a,21-Tetraoxy-6/3-methy'la#llopregnan- 3,20-dion.
Man stellt eine Lösung von 468 mg 5a,<B>11</B> ss,17a, 21-Tetraoxy-6;8-methylallopre.gnan-3,20-dion 3,20- bis-(äthylenketal), 38 ml Methanol und 7,7 ml 2n Schwefelsäure her, kocht 30 Minuten am Rückfluss, neutralisiert mit 5o/oiger Natriumbikarbonatlösung (etwa 100 ml) und konzentriert unter vermindertem Druck bei 55 C auf etwa 35 ml. Nach dem Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus, das auf dem Filter ge sammelt wird.
Man kristallisiert aus Aceton- Skelly- solve B um und erhält eine analysenreine Probe des 5a, 11 1,17a, 21 - Tetraoxy - hfl - methylallopregnan- 3,20-dions vom Smp. 240 bis 244 C (Zersetzung); [a]D -f- 40 in Dioxan.
Analyse: Ber, für : C = 66,98;H = 8,69 Gef. : C = 66,84;H = 8,86. 6a-Methyl-hyd'rocortison Durch eine Lösung von 429 mg 5a, l lss,17a, 21-Tetraoxy-6f-merohyl-allopre-gnan-3,20-dion in 100 ml denaturiertem absolutem Alkohol leitet man 10 Minuten Stickstoff. Dann setzt man 4,3 ml 0,1 n Natronlauge, die ebenfalls mit Stickstoff behandelt wurde, zu und lässt 18 Stunden in Stickstoffatmosphäre stehen, säuert mit Essigsäure an und konzentriert unter vermindertem Druck bei 55 C zur Trockne.
Der 417 mg wiegende Rückstand wird aus Aceton Skellysolve B umkristallisiert, wobei man in zwei Fraktionen 249 mg 6a-Mathyl'hydrocortison vom Smp. 184 bis 194 C erhält. Eine weiter gereinigte Analysenprobe schmilzt bei 203 bis 208 C.
Analyse: Ber. für<B>C</B> 22H2,05 : C = 70,18;H = 8,57 Gef. : C = 70,32;H = 8,50. Die Mutterlauge enthält neben 6a-Methylhydro- cortison wesentliche Mengen 6ss Methylhydrocortison, das in an sich bekannter Weise durch Umkristalli- sieren, Papierchromatograpbie oder Gegenstrom extraktion isoliert werden kann.
6/3-Methylhydrocortison. Man löst 27,5 g 5a, 11ss, 17a,21-Tetraoxy-6ss- methylallopregnan-3,20-dion in 6500 ml Äthanol, das mit Methanol denaturiert ist und befreit von Sauerstoff,. indem man 15 Minuten Stickstoff hindurchleitet. Zu dieser Lösung gibt man eine in gleicher Weise von Sauerstoff befreite 0,1n Natriumhydroxydlösung (235m1) und lässt bei Zimmertemperatur (22 bis 24 C) in Stickstoffatmosphäre 20 Stunden stehen und säuert mit 40 ml Essigsäure an.
Die saure Lösung wird im Vakuum bei 50 bis 60 C eingedampft und der Rückstand in 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser gelöst. Die wässrige Phase wird von der orga nischen getrennt und verworfen. Die organische Phase wird mit 350m1 5o/oiger wässriger Natrium- bikarbonatlösung dann dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf 180 ml eingeengt. Nach Kühlen der Lösung im Kühl schrank (etwa 5 C) wird filtriert, und man erhält 11,9 g Material.
Dieses Material wird wieder in 500 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung auf 150 ml konzentriert und wie vorher gekühlt. Man erhält 6,15 g rohes 6f-Methylhydrocortison vom Smp. 220 bis 223 C.
Kristallisiert man dieses weitere dreimal aus Äthylacetat um, so erhält man eine Analysenprobe des 6ss-Methylhydrocortisons vom Smp.223 bis 227 C, [a]D + 105 in Aceton, U. V. Absorption
EMI0005.0082
Äthanol 243 mit, am = 14500.
Analyse: Ber. für C22H3205 : C = 70,17;H = 8,57 Gef. : C = 70,54;H = 8,91. 6a-Methylhydrocortisonacetat.
Eine Mischung von 1 g 6a-Methylhydrocortison in 5 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur (22 bis 24 C) ste hen gelassen, dann in 100.m1 Eiswasser gegossen und die wässrige Mischung dreimal mit je 25 ml Methylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid- extrakte werden gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet,
eingedampft und der Rückstand dreimal aus Aceton- Skellysolve B umkristallisiert. Man erhält reines 6a-Methylhydrocortison-21@acetatvomSmp.213 bis 214 C.
In gleicher Weise erhält man aus a) 6a-Me4hylhydrocortzson und Propionsäurean- hydrid das 6a-Methylhydrocortison-21-propionat, b) 6a-Merohylhydrocortison mit Buttersäurean- hydrid das 6a-Methylhydrocortison-21-butyrat, c) 6a-Methylhydrocortison und Valeriansäurean- hydrid das 6a-Methylhydrocortison-21-valerat, d)
6a-Methylhydrocortison mit Hexanoylbromid das 6a-Methylhydrocortison-21-hexanoat, e) 6a-Methylhyd#rocortison mit Octanoylchlorid das 6a-Methylhydrocortison-21-octanoat, f) 6a-Methylhydrocortison mit Benzoylchlorid das 6a-Methylhydrocortison-21=benzoat, g)
6a-Methylhydrocortison und Phenylacetyl- chloriddas 6a-Methylhydrocortison-21-phenylacetat. In analoger Weise kann man andere Ausgangs materialien herstellen, indem man 6-Alkylhydro- cortisone, deren, Alkylrest mindestens 2 C-Atome ent hält oder 6-Arylhydrocortisone in Pyridinlösung mit Säurehalogeniden oder -anhydriden verestert.
Auf diese Weise erhält man die Ester der 6-Alkyl- und 6-Arylhydrocortisone, in denen die Alkylgruppe z. B. Athyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und die Arylgruppe Phenyl oder dergleichen sein kann.
<I>Beispiel</I> Zu einer Lösung von 8,5 g 6a-Methyl-1 1ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen3,20-dion-21-acet-at in 42,5 ml Pyridin gibt man 5,64 g N-Bromacetamid. Nach 15 Minuten Stehen bei Zimmertemperatur wird auf 5 bis 10 C gekühlt und unter Schütteln, so lange S02 Gas auf Oberfläche der Lösung geblasen, bis mit angesäuertem Jodidstärkepapier keine Färbung mehr eintritt.
Während der Zuführung des S02 erwärmt sich die Mischung und ihre Temperatur wird durch Kühlen von aussen und Änderung der Zuführ- geschwindigkeit unter 30 C gehalten. Dann setzt man 400 ml Eiswasser zu und sammelt den entstandenen Niederschlag auf dem Filter. Nach Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B erhält man 5,78 g 6a-Methyl-17a, 21-dioxy-4,9(11)-pregnadien-3,20- dion-21-acetat vom Smp. 165 bis 169 C. Die Mutter laugen ergeben beim Eindampfen einen teilweise kristallinen Rückstand (1,82g).
Dieses Material wird in Methylenchlorid gelöst und an 75 g Florisil chro- matographiert. Die Säule wird mit 2000 ml 8 1% Ace- ton plus 921% Skellysol've B und 1000 <RTI
ID="0006.0031"> ml 15 % Ace- ton plus 85% Skellysolve B entwickelt. Die Eluate werden in 200 ml Fraktionen aufgefangen. Die Frak tionen 3 bis 7 werden vereinigt, verdampft und der Rückstand aus Aceton- Skellysolve B umkristalli siert.
Man erhält 0,88 g 6a-Methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Smp.169 bis 172 C. Die Gesamtausbeute ist deshalb 6,66 g oder 82,4%. Eine durch Umkristallisieren aus Aceton- Skellysolve B erhaltene Analysenprobe schmilzt bei 175 bis 176 C; [101D + 91 in Chloro form.
Analyse: Ber. für C2A205 : C = 71,94;H = 8,05 Gef. : C = 71,75;H = 7,71 Zu einer Lösung von 5,68 g 6a-Methyl-17a, 21- dioxy-4,9(11)-prebanadien-3,
20-dion-21-acetat in 100m1 Methylenchlorid und 250m1 tert. Butyl- alkohol gibt man eine Lösung von 14m1 72%iger Perchlorsäure in 100m1 Wasser, gefolgt von einer Lösung von 2,
34g N-Bromacetamid in 60m1 tert. Butylalkohol. Nach 15 Minuten Rühren setzt man eine Lösung von 2,8g Natriumsulfit in 140 ml Wasser zu und konzentriert unter vermindertem Druck bei etwa 50 C auf ein Volumen von 500 ml. Hier setzt die Kristallisation ein. Das Konzentrat wird im Eis bad gekühlt und unter Rühren mit 500 ml Wasser versetzt. Nach einstündigem Rühren werden die Kristalle auf dem Filter gesammelt, mit Wasser ge waschen und an der Luft getrocknet.
Man erhält 6,88 g (98,8 % Ausbeute) an 6a-Methyl-9a-brom-1 1ss, 17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat vom Smp. 159 bis 151 C (Zers.). Aus verdünntem Aceton erhält man eine analysenreine Probe vom Sinp. 153 bis 155 C; [alD + 148 in Chloroform.
Analyse: Ber. für C24H"0(, Br : Br = 16,07 Gef. : Br = 16,01. Zu einer Lösung von 6,78 g 6a-Methyl-9a-brom- llss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 175 ml Aceton gibt man 6,
78 g Kaliumacetat und erhitzt die Suspension 17 Stunden am Rückfluss. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad auf etwa 60 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridexrrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net und eingedampft.
Der Rückstand wird wiederum in Methylenchlorid gelöst und an 200 g Florisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Säule wird eluiert mit 1050 ml einer Mischung von 5% Aceton und 95 II/o Skellysolve B ,
1750 ml 81% Aceton und 92% Skellysolve , 3500m1 10% Aceton und 90a/10 Skellysolve B sowie mit 350m1 Aceton. Das Eluat wird in Fraktionen von 350m1 aufgefangen.
Die Fraktionen 6 bis 16 ent halten 4,981 g (Ausbeute 88,1 /a) eines vollständig kristallinen Produktes. Dieses wird ohne weitere Rei nigung in der nächsten Verfahrensstufe verwendet. Eine durch Umkristallisieren, eines Teils des Produktes an Aceton- Skellysolve erhaltene Analysenprobe des 6a-Methyl-9ss,11fl-oxydo-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-acetats schmilzt bei 180 bis 182 C; [10l;, -@- 65 in Chloroform. Analyse: Ber. für C."H3.206 : C = 69,20;H = 7,75 Gef. : C = 69,41;H = 7,93.
Die folgende Verfahrensstufe wurde in 2 Varian ten ausgeführt: a) Zu etwa 1,3 g Fluorwasserstoff in einer Poly- äthylenflasche gibt man bei -60 C 2,3 niI Tetra- hydrofuran und, dann eine Lösung von 500 mg (0,0012 Mol) 6a-Methyl-9ss, llss-oxydö-17a,21- d-ioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (kombinierte ch:
romatographische Fraktionen in 2 ml Methylen- chlorid). Die Steroidlösung wird mit einem weiteren ml Methylenchlorid nachgespült. Die hellrote Lösung wird! eine Stunde bei etwa -30 , C gehalten, dann 2 Stun den bei -10 C. Dann wird! vorsichtig mit einem über- schuss an kalter Natriumbikarbonarlösung versetzt und die organische Substanz mit weiterem Methylen- chlorid versetzt.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 35 ml eingedampft. Diese Lösung wird über 40 ml Florisil chromatographiert. Die Säule wird mit 400 ml einer Mischung von 71% Aceton und 9311/a Skellysolve B , 500m1 10% Aceton und 900/0 Skellysolve B ,
1000m1 12'% Aceton und 88% Skellysolve B und 100 ml Aceton eluiert. Die Eluate werden in Fraktionen von 100 ml aufgefangen. Die Fraktionen. 11 bis 17 werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 439 und (84,210/0) kristallines Produkt.
Nach dem Umkristalli sieren aus Aceton- Skellysolve B erhält man in zwei Fraktionen 0,23 g vom Sinp. 218 bis 220 C und 0,16 g vom Sinp. 201 bis 208 C. Gesamtausbeute 74,7%. Eine analysenreine Probe erhält man aus Äthylacetat- Skellysolve B als Nadeln von reinem 6a-Methyl-9a-fluor-hydrocortison-21-acetat vom Smp. 219 bis 220 C; [alD + 113 in Aceton.
Analyse: Ber.fürC24H33010F : C = 66,03;H = 7,62, F - 4,35 Gef. : C = 65,69;H - 7,49, F = 4,29 b) Man löst 250 mg 6a-Methyl-9ss,1lss-oxydo- 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 5 ml Methylenchlorid und versetzt mit 1 ml 4811/aiger wässriger Fluorwasserstoffsäurelösung. Die Mischung der beiden Phasen wird 20 Stunden gerührt, dann mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt und sorgfältig in 40 ml Wasser, das 3,5 g Natriumbikarbonat enthält, gegossen.
Nach Schütteln zwecks Neutralisierung der überschüssigen Fluorwasserstoffsäure wird das Methy- lenehlorid abgetrennt und die wässrige Phase mit weiterem Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen (etwa 75 ml) werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 25 ml Äther verdünnt und über 20 g Florisil ehromatogra- phiert. Die Säule wurde wie folgt eluiert:
EMI0007.0021
<I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb> Fraktion <SEP> Nr. <SEP> Lösungsmittel
<tb> 1 <SEP> Methylen-chlorid-Äther <SEP> (3:
1)
<tb> (100 <SEP> Milliliter)
<tb> 2 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (120/0)
<tb> 7 <SEP> bis <SEP> 16 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (1511/0)
<tb> 17 <SEP> bis <SEP> 21 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (200/0)
<tb> 22 <SEP> bis <SEP> 26 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (2511/0
<tb> 27 <SEP> bis <SEP> 30 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> je <SEP> Milliliter) <SEP> plus <SEP> Aceton <SEP> (50 <SEP> 0/0) Die Fraktionen 3 bis 13 werden vereinigt, ein gedampft und der erhaltene Rückstand :
aus Äthyl- acetat- Skellysolve B und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 95 mg 6a-Methyl-9a- fl'uor-l lss,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,201-d#ion-21- acetat.
In der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 6ss-Isomeren als Ausgangsmaterial erhält man 6ss-Methyl-9a-fluor-11ss,17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-dion-21-acetat. Verwendet man an stelle des Acetats andere Ester als Ausgangsstoffe, wie das Propionat, Butyrat, Isobutyrat, Valerat, Benzoat, Hexanoat, Heptanoat, Octanoat, Phenylacetat, Phe- nylpropionat,
Laurat oder dergleichen des 6a- oder 6f-Methyl-Hydrocortisons, so erhält man die entspre chenden Ester des 6a- oder 6AMethyl-9a-fluorhydro- cortisons.
Das Produkt des Verfahrens lässt sich wie folgt zum 6a-Methyl-9a-fluor-llss,17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-dion hydrolysieren.
Man löst 3,25 g 6a-Methyl-9a-fluor-11ss, 17a, 21- trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 325m1 Methanol, das vorher durch Hindurchleiten von Stickstoff vom Luftsauerstoff befreit wurde, und ver setzt mit einer Lösung von 1.,63g Kaliumbikarbon@at in 30 ml ebenfalls von Luftsauerstoff befreitem Wasser.
Die Mischung wird in. Stickstoffatmosphäre 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2,14 ml Essigsäure in 40 ml Wasser neutralisiert. Dann wird in einem auf 60 C erwärmten Wasserbad unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt. Dann setzt man 250 ml Wasser zu und kühlt.
Das kristalline Produkt wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrock- net. Ausbeute 2,43 g (83 %) rohes 6a-Methyl-9a- Euor-hydrocortison. Nachdem Umkristallisieren des Rohmaterials aus Methanol und Skellysolve B schmilzt das Produkt bei 228 bis 230 C; [a]n + 112 in Aceton.
Analyse: Ber. für C@2H3105F : C = 66,98; H = 7,92,F = 4,82 Gef. : C = 67,20; H = 8,01,F = 5,47 Eine weitere Menge (0,24 g, 8,2 11/a) 6-Methyl-9a- fluor-hydrocortison erhält man durch Sättigung des Filtrats mit Natriumchlorid, Extraktion mit Methylen- chlorid, Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat,
Verdampfen und Umkristallisieren aus Benzol- Methanol.
Durch Veresterung kann daraus auf folgendem Wege das 6a-Methyl-9a-fluor-11ss,17a,21-trioxy-4- pregnen-3,20-dion-21-propionat erhalten werden: Man löst 50 mg 6a-Methyl 9a-fluor-11ss, 17a, 21- trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 1 ml Pyridin und 1 ml Propionsäureanhydrid. Man lässt 21 Stunden bei Zim- mertemperatur stehen und giesst dann in 10 ml Wasser.
Die Mischung wird dann dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat erhält man reines 6a-Methyl-9a-fluor-11ss,17a, 21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-propionat.
Weitere Ve,resterungsbeispiele: 6a-Methyl-9 a-fluor-11 ss,17a, 21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-benzoat.
Man löst 200 mg 6a-Methyl-9a-fluor-11ss,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 1 ,ml Benzoylchlo- rid. Man lässt über Nacht 18 Stunden .stehen und verdünnt dann mit 50 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge dampft.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristal lisiert, und man erhält das 6a-Methyl-9a-fluor-ll.ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion 21-benzoat.
6a-Methyl-9a-fluor-11 ss,17a-21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion-21-hemisuccinat.
Man löst 0,5 gBernsteinsäureanhydrid und 0,l9 6a-Methyl - 9a-ffuor-11 ss,17a,21-trioxy-4 -pregnen- 3,20-d'ion in 5 ml Pyridin. Man lässt über Nacht 20 Stunden stehen, verdünnt mit Wasser, kühlt im Kühlschrank und filtriert. Der so gewonnene Nieder schlag wird auf dem Filter gesammelt und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6a-Methyl-9a- fluor-1 I ',17a,21-trioxy-4-pregnen-3,
20-dion-21-hemi- succinat.
Natriumsalz des 6a-Methyl-9a-fluor-11,3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion hemisuccinats.
Zu einer Lösung von 100 mg 6a-Methyl-9a-fluor- 11i3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-d'ion-21-hemi- succinat in 2 ml Aceton gibt man langsam Natron lauge (0,1 normal), bis das pH auf etwa 7,4 gestiegen ist. Während der Zugabe der Natronlauge gibt man gleichzeitig 5 ml Wasser zu.
Die Lösung wird dann zur Entfernung des Acetons bei 25 C im Vakuum konzentriert. Die zurückbleibende wässrige Lösung des Natriumsalzes des Hemisuccinats wird filtriert, im gefrorenen 'Zustand getrocknet und umkristallisiert, um das reine Natriumsalz des 6a-Methyl-9a fluor- I lss,17a,
21-trioxy-4-pregnen-3,20-dio.n-hemisucci- nats zu erhalten.
In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben, kann man in Pyridinlösung bei Zimmertemperatur (20 bis 30 C) folgende Verbindungen herstellen: a) 6a-Methyl-9o,-fluorhydrocortison mit Butter- säureanhydrid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison- 21-butyrat.
b) 6a-:Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Valerian- säureanhydrid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison- 21-valeriat.
c) 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Lauryl- chlorid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison-21-lau- rat.
d) 6c#.-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Phenyl- acetylchlorid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison- 2I-phenylacetat.
e) 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit Phenyl- propionylbromid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydrocor- tison-21-phenylpropionat.
f) 6a-Methyl-9a-fluorhydrocortison mit ss-Cyclo- pentylpropionylchlorid gibt 6a-Methyl-9a-fluorhydro- cortison-21-(ss-cyclopentylpropionat).
In analoger Weise kann man andere Ester des 6a-Methyl-9a-fluorhyd'rocortisons herstellen, indem man diese Steroide mit organischen Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, deren Halogeniden oder Anhydriden, insbesondere mit Kohlenwasserstoffcar- bonsäuren umsetzt.
Beispiele für solche 21-Ester sind die Isobutyrate, Isovaleriate, Hexanoate, Heptanoate, Octanoate, tert. Butylacetate, Toluate, 2-Fuorate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und dergleichen. In der gleichen Weise kann man die 21-Ester der 6fl- Methylepimeren dieser Verbindungen herstellen.
Behandelt man 6-Methyl-9a-halogen-hydrocorti- sone, in denen das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, mit einem acylierenden Mittel aus der Gruppe der Halogenide oder Anhydride der organischen Carbon- säuren, insbesondere der Kohlenwasserstoffcarbon- säuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in Pyridinlösung bei Zimmertemperatur,
so erhält man die entsprechenden 21-Ester des 6-Methyl-9a- halogen-hydrocortisons.
Process for the preparation of 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-hydrocortisone and its 21-ester. The present invention relates to a process for the production of 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-hydrocortisone and its 21-esters with organic rule carboxylic acids that have 1 to 12 carbon atoms.
The present invention is a further development of the method described in Swiss Patent No. 356768.
The process according to the invention can be represented by the following formulas using the example of the 6-methyl compound:
EMI0001.0023
EMI0002.0001
in which X is chlorine, bromine or iodine, Ae is the acyl radical of an organic carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, preferably a hydrocarbon carboxylic acid and R is hydrogen or acyl, the acyl radical being as defined above,
mean.
The inventive method is characterized in that a 6-alkyl (or 6-aryl) - hydrocortisone-21-acylate I, for example with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or with thionyl chloride,
but preferably with an N-halogenamide such as N-bromoacetamide and subsequent treatment with anhydrous sulfur dioxide to give the corresponding 6-alkyl (or 6-ary1) -17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregna- diene-3,20- dione-21-ester II dehydrated, this or the free alcohol obtainable by hydrolysis of the ester, i.e. 6-alkyl (or 6-aryl) -17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,
20-dione is treated with hypochlorous, hypobromous or hypoiodous acid, which is preferably formed in seats, whereby 6-alkyl (or aryl) -9a-chloro-, -bromo- or -iodine-11f, 17a, 21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acy- lat or the free alcohol I.II is obtained.
Treatment of III with a basic agent such as anhydrous potassium acetate yields the epoxy compound, 6-alkyl (or aryl) -9l, 11ss-oxydo-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione -21-acylate or the unesterified product IV.
If the epoxy compound IV is treated with hydrogen fluoride or these releasing agents, the physiologically active fluorine derivative of the formula V is obtained, i.e. a 6-alkyl (or aryl) -9a-fluoro-11 ss, 17a, 21-trioxy-4 -pregnen- 3.20- dione - 21- acylate, or
the free alcohol, 6-alkyl (or aryl) -9a-fluorohydirocortisone. Oxidation with chromic acid gives 6-alkyl (or aryl) -9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione [6-alkyl (or aryl) -9a-fluoro -cortisone] can be produced. Subjecting 6 alkyl (or aryl) -9a-fluoro-hydrocortisone or its esters to dehydrogenation,
z. B. by microorganisms such as Septomyxa or by selenium dioxide, the dl analogue 1-dehydro-6-alkyl (or A.ryl) -9a-fluoro-hydrocorfisone or its ester is obtained.
The new 6-alkyl (or 6-aryl) -9a-fluoro-hydrocortisones and their 21-esters and in particular their 6a-epimers are very effective adrenal hormones. The glucocorticoid effect z.
B. the new compound 6a-methyl-9a-fluorocorisone exceeds that of the natural hormones, hydrocortisone and cortisone. In addition, the compounds have a very strong anti-inflammatory effect.
The 6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 6 = methyl-9a-fluoro-cortisone and their 21-esters are therefore suitable for parenteral and topical administration and can also be made into tablets for oral use with the usual binders. Topical application can take the form of ointments, lotions, creams, suppositories, suppositories, etc.
6a-methyl-9a-fluoro @ hydrocoraison is z. B. also an important intermediate product in the production of the extremely effective 1-dehydro-6a-methyl-9a-fluorine hydrocortisone. This 1-dehydrocompound was found to be 108-127 times more glucocorticoid-effective than hydrocortisone subcutaneously, while the oral effectiveness is <B> 191 </B> times as strong as that of the hydrocordson.
The 6a-alkyl (or aryl) hydrocortisone esters can be used as starting materials for the process according to the invention. However, the 6i3 epimers can also be used, the corresponding 6f-alkyl (or aryl) -9a-fluoro-hydrocortisone and 6fl-alkyl (or aryl) -9a-fluorocortisone being obtained.
The method according to the invention is carried out using a 6-methyl derivative: First, a 6-methyl-11, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acylate (6-methyl - hydrocortisone-21-acylate) dehydrated by methods known per se to the corresponding 21-acylate of 6-methyl'-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione.
The dehydrating agent used can be, for example, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, and dehydration can also be effected by pyrolysis (see U.S.P. 2,640,838 and 2,640,839).
According to a preferred embodiment, the dehydration is carried out by reacting the llf-oxy-compound with a carboxylic acid-N-haloamide or -N-haloimide in an organic base and treating the intermediate product thus obtained, the 11-hypohalogenite, with dry sulfur dioxide in an organic base.
An N-halo acid amide or acid imide, the halogen of which is chlorine, bromine or iodine, is used as a reagent for the production of an 11-hypohalogen @ its.
Examples of these are N-chloroacetamide, N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, 3-B: rom-5,5-dimethylhydantoin and 1,3-dibromo-5 , 5-dimethylhydantoin and the like.
Usually more than one molar equivalent is used based on the starting 11ss-oxysteroid. The organic bases used as solvents in the production of 11-hypohalite are tertiary amines in which the amine nitrogen is a member of an aromatic ring, such as pyridines, i.e. pyridine, alkylpyridines, piccoline, lutidine, collidine,
Conyrin, parvulin and the same, or lower fatty acid amides like formamide, methylformamide and dimethylform: amide. The base is preferably in a large molar excess of z. B. 10 Moläquivalen'ae per mole of steroid are present and is preferably the only solvent present in the reaction.
The reaction is generally carried out under anhydrous conditions, preferably in the presence of less than 0.1 molar equivalent of water per time of the steroid. Larger amounts of water reduce the yield. The reaction temperature is between -40 and + 70 C, the lower limit being determined by the solubility and the upper limit by the side reactions that normally occur at higher temperatures.
Ordinary room temperature (20 to 30 C) is preferred for practical reasons and because of the good yields. The reaction time is between 5 minutes and 3 hours. At higher temperatures, above 30 C, short reaction times are sufficient to: Complete the reaction.
The 6-methyl'-11 / #; 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-d # ion-11, P-hypohalogen'i # t-21-acyla -t # t-21- acyla-t is then treated with anhydrous sulfur dioxide in the presence of an organic base as previously described. The anhydrous SO can be gaseous or liquid, or it can also be created in situ, e.g. B. from alkali metal hyposulfites. The reaction temperature is in the range from -40 to + 70 C, preferably at room temperature (20 to 30 C).
The product thus obtained, a 6-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-21-acyla't, is isolated from the reaction mixture by customary methods, e.g. B. by extraction of the aqueous mixture Mi. Organic water-immiscible solvents such as ether, chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, ethyl acetate, benzene, hexanes and the like are used for the extraction.
The extracts thus obtained are washed, dried and then evaporated, whereby the crude. 21-ester of 6-methyl-17: x, 21-d @ ioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione, which can be purified as usual by recrystallization or chromatography.
The 21-acylate of 6-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione thus obtained is converted into the 21-acylate of 6-methyl-9a-halogen-11ss', 17a , 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione is converted by adding hypochlorous, hypobromous or hypoiodic acid.
The addition is usually carried out by reacting an N halo acid amide or N-halo acid imide with an acid in situ. According to the preferred embodiment, the 6-methyl17a, 21-dioxy-4,9, - (11) -pregnadiene-3,
20 -dione-21-ester in an organic solvent such as methylene chloride, tert. Butyl alcohol, dioxane, tert. Amyl alcohol or the like and dissolved at room temperature with the chlorinated,
treated hypobromous or subiodous acid releasing agents in the presence of acid. Suitable agents releasing the hypohalogenous acids mentioned are N-bromoacetamide, N-chloroacetamide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, N-chlorosuccinimide and the like,
the release being carried out in the presence of water and an acid such as perchloric acid, dilute sulfuric acid or the like. The reaction usually takes place between 15 and 30 ° C., but it is also possible to work at lower or higher temperatures.
The hypohalous acid releasing agent is usually used in molar or somewhat larger amounts, e.g. B. 2511 / o L7 excess is used. A large excess, although applicable, is undesirable, there. the excess hypohalous acid tends to react elsewhere on the steroid molecule.
The reaction time is fairly short and can be anywhere from 4 to 5 minutes to an hour. After the reaction, the excess hypohalous acid is destroyed by adding sodium sulfite or other sulfites or hydrosulfites.
The 21-acylate of 6-methyl-9a-chloro, bromo or iodo-11l, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione thus formed is isolated from the mixture,
by adding a lot of water and extracting the compound with organic solvents or by collecting the precipitated compound on the filter. The crude product thus obtained can be recrystallized from organic solvents such as acetone, Skellysolve B (branded product) or the like in order to provide the pure 21-acylate.
The esters obtained in this way can be hydrolyzed in an acidic or neutral medium to give 6-methyl-9a-chloro, bromo or iodo-11p ', 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione, which can be re-esterified by known methods for the esterification of 21-oxysteroids of the Pregnan series.
By oxidation of the 21-ester of a 6-methyl-9a-halogen-11ss, 17a, 21-trioxy 4-pregnen-3,20-dione with chromic acid, the corresponding pharmacologically active 6-methyl'-9a-halogen-17a can be obtained , 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione-21-acylate obtained, which pregnen 6-methyl-9a-halogen-17a, 21-dioxy-4-pregnen by hydrolysis in an acidic and neutral medium - 3,11,20-trione supplies.
The 9a-fluorine compounds are produced via the 6-methyl-9f-11ss-oxyd'o-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21 = ester. This will be! a 21-ester of 6-methyl-9a-chloro-, -bromo- or -iodo-11, B, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione is treated with a basic agent, preferably in Absence of water works so as not to saponify the ester groups.
Basic agents suitable for cyclization are anhydrous potassium acetate, sodium bicarbonate, sodium acetate, but preferably potassium acetate. The solvent can be methanol, ethanol, acetone, tert. Use butyl alcohol or the like. The reaction time is between 30 minutes and 24 hours;
usually a period of 3 to 12 hours is sufficient. The 6-methyl-9ss, lss-oxydo-17a, 21-dioxy-4-pregnen 3,20-dione-21-acylate obtained in this way is isolated by diluting the mixture with water and the product, if. it is crystalline,
on the filter or by using methylene chloride or other water-insoluble solvents such as ether, Skellysolve B, pentanes, benzene, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform,
Extracted from carbon tetrachloride and the like. The 21-acylate of 6-methyl-9ss, lss-oxydo-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione is obtained by evaporating the extractant.
The reaction with hydrogen fluoride, this latter product can be treated at low temperatures with liquid or gaseous hydrogen fluoride or with 48% hydrofluoric acid in solution.
As a solvent for the reaction, methylene chloride, ethylene dichloride, tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride or the like can be used. You can work at room temperature or, according to a preferred embodiment, in tetrahydrofuran at low temperatures of, for example, 0 to 80 ° C., with stirring. The reaction takes 1 to 24 hours, with 1 to 12 hours usually being sufficient.
After the reaction has ended, the mixture is poured into water and neutralized with a dilute base such as sodium or potassium hydroxide solution or a carbonate or bicarbonate or the like. Then it is extracted with a water-immiscible solvent, such as methylene chloride, the organic phase is separated from the aqueous phase, washed with water,
dries and evaporates. The crude 21-acylate of 6-methyl-9a-fluoro-11-ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione is obtained. This crude product can be purified by recrystallization or chromatographically.
The 6-methyl-9a-fluoro-llf ', 17a, 21-trioxy-4-pregnen, 3,20-dione-21-esters obtained can be hydrolyzed in the usual way with an acid or base in order to To obtain 6-methyl-9a-fluoro-11f, 17a, 21 trioxy-4-pregnen-3,20-dione, if desired, with acyl halides or acid anhydrides in pyridine,
can be re-esterified to the 21-esters at room temperature.
If the 21 acylates of 6-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dons are oxidized with chromic acid, the corresponding 21-acylate of 6-methyl-9a-fluoro 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11, 20-trions, the z.
B. can be hydrolys.iert with a base such as sodium carbonate in ethanol under a nitrogen atmosphere to obtain 6-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione.
The following describes the preparation of the starting materials: 5a, 6a - Oxydo -11 ss, 17a, 21-trioxy- allopregnan- 3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal). A solution of 331 mg of perbenzoic acid in 5.19 ml of chloroform is added to a solution of 0.901 g of 11f ', 17a, 21-trioxy-5-pregnen-3,20-dione-bis (ethylene ketal) in 18 ml of chloroform.
It is left to stand in the refrigerator (about 4 C) for 24 hours and then at room temperature for a further 72 hours. The solution is then washed with 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. 1.031 g of solid crude product are obtained.
On recrystallization from acetone, 431 mg of a product melting at 230 to 247 ° C. is obtained. After evaporation to dryness, the mother liquor is dissolved in methylene chloride and chromatographed over 25 g of acid-washed clay. The column is filled with three fractions of methylene chloride plus 5, 10, 15, 20, 25 and 50% acetone,
Acetone and acetone plus 5% methanol eluted. The eluate with acetone plus 5% methanol provides a further 279 mg of the high-melting product.
The high melting point material, <I> 5a, 6a - </I> Oxydo - 11ss, 17a, 21 - trioxy - allo- pre @ gnan-3,20-dione-3,20-bis- (ethylene keroal) is turned off three times Recrystallized acetone and methanol, the pure product having a melting point of 263 to 268 ° C. being obtained. Other eluate fractions with a lower melting point contain the 5ss, 6ss isomer.
5a, 1 l ss, 17a, 21-tetraoxy-6ss-methyl'-allopregnan- 3,20-d'ion-3,20-bis- (ethylene ketal). A solution of 1.115 g of 5a, 6a-Oxydo-1 1ss, 17a, 21-trioxyallopregnan - 3.20- dione - 3.20 -bis- (ethylene ketal) in 165 ml of tetrahydrofuran, which is obtained by distillation over lithium aluminum hydride was dried,
is added dropwise to 95 ml of a solution of merohylmagnesium bromide in ether. (The magnesium bromide has a four-fold molar concentration).
575 ml of benzene are added to this mixture and the mixture is stirred under reflux for 26 hours. After cooling, it is poured into 700 ml of ice-cold, saturated ammonium chloride solution, stirred for 30 minutes and the benzene layer is separated from the aqueous layer. The aqueous phase is extracted three times with 200 ml of ethyl acetate each time and the extracts are added to the RTI ID = "0004.0224" WI = "21" HE = "3" LX = "1771" LY = "2235"> benzene layer.
The combined organic solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. 1.314 g of solid raw material are obtained. After triturating the same with ether, 1.064 g of crystalline product with a melting point of 221 to 230 ° C. remain.
After recrystallization, 5a, 11ss, 17a, 21-tetraoxy-6ss-methylallopregnan- 3,20-dione-3,20-bis (ethylene ketal) of melting point 228 to 233 ° C. are obtained; [aID-11 in chloroform. Analysis: Ber. for C26H4208: C = 64.70, H = 8.77 Fd .: C = 64.29, H = 8.69.
5, 11 / 3,17a, 21-tetraoxy-6/3-methyla # llopregnan- 3,20-dione.
A solution of 468 mg of 5a, 11-ss, 17a, 21-tetraoxy-6; 8-methylallopre.gnan-3,20-dione, 3,20-bis- (ethylene ketal), 38 ml is prepared Methanol and 7.7 ml of 2N sulfuric acid, refluxed for 30 minutes, neutralized with 50% sodium bicarbonate solution (about 100 ml) and concentrated under reduced pressure at 55 ° C. to about 35 ml. After cooling, a product crystallizes out the filter is collected.
It is recrystallized from acetone-Skelly-solve B and an analytically pure sample of 5a, 11, 1.17a, 21-tetraoxy-hfl-methylallopregnan- 3,20-dione with a melting point of 240 to 244 C (decomposition) is obtained; [a] D -f- 40 in dioxane.
Analysis: Calcd. For: C = 66.98; H = 8.69 Found: C = 66.84; H = 8.86. 6a-methylhydrocortisone nitrogen is passed through a solution of 429 mg of 5a, 1 lss, 17a, 21-tetraoxy-6f-merohyl-allopre-gnan-3,20-dione in 100 ml of denatured absolute alcohol for 10 minutes. 4.3 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution, which has also been treated with nitrogen, are then added and the mixture is left to stand in a nitrogen atmosphere for 18 hours, acidified with acetic acid and concentrated to dryness at 55 ° C. under reduced pressure.
The residue, weighing 417 mg, is recrystallized from acetone Skellysolve B, 249 mg of 6a-mathyl'hydrocortisone with a melting point of 184 to 194 ° C. being obtained in two fractions. A further purified analysis sample melts at 203 to 208 C.
Analysis: Ber. for <B> C </B> 22H2.05: C = 70.18; H = 8.57 found: C = 70.32; H = 8.50. In addition to 6α-methylhydrocortisone, the mother liquor contains substantial amounts of 6ss methylhydrocortisone, which can be isolated in a manner known per se by recrystallization, paper chromatography or countercurrent extraction.
6/3 methyl hydrocortisone. 27.5 g of 5a, 11ss, 17a, 21-tetraoxy-6ss-methylallopregnan-3,20-dione are dissolved in 6500 ml of ethanol which has been denatured with methanol and freed from oxygen. by bubbling nitrogen through it for 15 minutes. A 0.1N sodium hydroxide solution (235 ml) which has been deoxygenated in the same way is added to this solution and left to stand for 20 hours at room temperature (22 to 24 C) in a nitrogen atmosphere and acidified with 40 ml of acetic acid.
The acidic solution is evaporated in vacuo at 50 to 60 C and the residue is dissolved in 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The aqueous phase is separated from the organic and discarded. The organic phase is then washed three times with water with 350 ml of 50% aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to 180 ml. After cooling the solution in the refrigerator (about 5 C), it is filtered and 11.9 g of material are obtained.
This material is redissolved in 500 ml of ethyl acetate, the solution concentrated to 150 ml and cooled as before. 6.15 g of crude 6f-methylhydrocortisone of melting point 220 to 223 ° C. are obtained.
If this is recrystallized three more times from ethyl acetate, an analytical sample of 6ss-methylhydrocortisone with a melting point of 223 to 227 C, [a] D + 105 in acetone, U.V. absorption is obtained
EMI0005.0082
Ethanol 243 with, am = 14500.
Analysis: Ber. for C22H3205: C = 70.17, H = 8.57 Fd .: C = 70.54, H = 8.91. 6a-methyl hydrocortisone acetate.
A mixture of 1 g of 6a-methylhydrocortisone in 5 ml of pyridine and 5 ml of acetic anhydride is left to stand for 6 hours at room temperature (22 to 24 C), then poured into 100 ml of ice water and the aqueous mixture three times with 25 ml of methylene chloride each time extracted. The combined methylene chloride extracts are washed, dried over sodium sulfate,
evaporated and the residue recrystallized three times from acetone Skellysolve B. Pure 6a-methylhydrocortisone-21@acetatfromSmp. 213 to 214 C.
In the same way, a) 6a-methylhydrocortisone and propionic anhydride give 6a-methylhydrocortisone-21-propionate, b) 6a-merohylhydrocortisone with butyric anhydride gives 6a-methylhydrocortisone-21-butyrate, c) 6a-methylhydrocortisone and valeric anhydride. hydride 6a-methylhydrocortisone-21-valerate, d)
6a-methylhydrocortisone with hexanoyl bromide, 6a-methylhydrocortisone-21-hexanoate, e) 6a-methylhydrocortisone with octanoyl chloride, 6a-methylhydrocortisone-21-octanoate, f) 6a-methylhydrocortisone with benzoyl chloride, 6a-methylhydrocortisone-21 = benzoate, g)
6a-methylhydrocortisone and phenylacetyl chloride 6a-methylhydrocortisone-21-phenyl acetate. In an analogous manner, other starting materials can be prepared by esterifying 6-alkylhydrocortisones whose alkyl radical contains at least 2 carbon atoms or 6-arylhydrocortisones in pyridine solution with acid halides or anhydrides.
In this way, the esters of 6-alkyl- and 6-arylhydrocortisones, in which the alkyl group z. B. ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl and the aryl group can be phenyl or the like.
<I> Example </I> To a solution of 8.5 g of 6a-methyl-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen3,20-dione-21-acet-ate in 42.5 ml of pyridine is added 5.64 grams of N-bromoacetamide. After standing for 15 minutes at room temperature, the mixture is cooled to 5 to 10 C and, while shaking, S02 gas is blown onto the surface of the solution until no more coloration occurs with acidified iodine starch paper.
While the SO2 is being fed in, the mixture is heated and its temperature is kept below 30 C by cooling from the outside and changing the feed rate. 400 ml of ice water are then added and the resulting precipitate is collected on the filter. After recrystallization from acetone Skellysolve B, 5.78 g of 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 165 to 169 ° C. are obtained Mother liquors give a partially crystalline residue on evaporation (1.82 g).
This material is dissolved in methylene chloride and chromatographed on 75 g of Florisil. The column is loaded with 2000 ml of 8 1% acetone plus 921% Skellysol've B and 1000 <RTI
ID = "0006.0031"> ml of 15% acetone plus 85% Skellysolve B developed. The eluates are collected in 200 ml fractions. The fractions 3 to 7 are combined, evaporated and the residue from acetone Skellysolve B recrystallized.
0.88 g of 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 169 to 172 ° C. are obtained. The total yield is therefore 6.66 g or 82.4%. An analytical sample obtained by recrystallization from acetone Skellysolve B melts at 175 to 176 C; [101D + 91 in chloro form.
Analysis: Ber. for C2A205: C = 71.94; H = 8.05 Found: C = 71.75; H = 7.71 To a solution of 5.68 g of 6a-methyl-17a, 21-dioxy-4.9 ( 11) -prebanadien-3,
20-dione-21-acetate in 100m1 methylene chloride and 250m1 tert. Butyl alcohol is given a solution of 14m1 of 72% perchloric acid in 100m1 of water, followed by a solution of 2,
34g N-bromoacetamide in 60m1 tert. Butyl alcohol. After stirring for 15 minutes, a solution of 2.8 g of sodium sulfite in 140 ml of water is added and the mixture is concentrated under reduced pressure at about 50 ° C. to a volume of 500 ml. This is where crystallization begins. The concentrate is cooled in an ice bath and mixed with 500 ml of water while stirring. After stirring for one hour, the crystals are collected on the filter, washed with water and air dried.
6.88 g (98.8% yield) of 6a-methyl-9a-bromo-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-acetate of melting point 159 to 151 are obtained C (dec.). An analytically pure sample of Sinp is obtained from dilute acetone. 153 to 155 C; [alD + 148 in chloroform.
Analysis: Ber. for C24H "0 (, Br: Br = 16.07 Gef.: Br = 16.01. To a solution of 6.78 g of 6a-methyl-9a-bromo- llss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dione-21-acetate in 175 ml of acetone is added to 6,
78 g of potassium acetate and reflux the suspension for 17 hours. The mixture is then concentrated to about 60 ml under reduced pressure on the steam bath, diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
The residue is again dissolved in methylene chloride and chromatographed on 200 g of Florisil (anhydrous magnesium silicate). The column is eluted with 1050 ml of a mixture of 5% acetone and 95 II / o Skellysolve B,
1750 ml 81% acetone and 92% Skellysolve, 3500m1 10% acetone and 90a / 10 Skellysolve B as well as 350m1 acetone. The eluate is collected in fractions of 350m1.
Fractions 6 to 16 contain 4.981 g (yield 88.1 / a) of a completely crystalline product. This is used in the next process stage without further purification. An analytical sample of 6a-methyl-9ss, 11fl-oxydo-17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-acetate obtained by recrystallizing part of the product on acetone-Skellysolve melts at 180 to 182.degree ; [10l ;, - @ - 65 in chloroform. Analysis: Ber. for C. "H3.206: C = 69.20; H = 7.75 Fd .: C = 69.41; H = 7.93.
The following process step was carried out in two variants: a) About 1.3 g of hydrogen fluoride in a polyethylene bottle are added at -60 ° C. 2.3 ml of tetrahydrofuran and then a solution of 500 mg (0.0012 mol ) 6a-methyl-9ss, llss-oxydö-17a, 21-d-ioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate (combined ch:
chromatographic fractions in 2 ml of methylene chloride). The steroid solution is rinsed with another ml of methylene chloride. The bright red solution will! Maintained at about -30 ° C for one hour, then at -10 ° C for 2 hours. Then! Carefully an excess of cold sodium bicarbonate solution is added and the organic substance is mixed with further methylene chloride.
The combined extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to about 35 ml. This solution is chromatographed over 40 ml of Florisil. The column is filled with 400 ml of a mixture of 71% acetone and 9311 / a Skellysolve B, 500m1 10% acetone and 900/0 Skellysolve B,
1000 ml of 12% acetone and 88% Skellysolve B and 100 ml of acetone eluted. The eluates are collected in fractions of 100 ml. The factions. 11 to 17 are combined and evaporated. 439 and (84.210 / 0) crystalline product are obtained.
After recrystallization from acetone Skellysolve B, 0.23 g of Sinp is obtained in two fractions. 218 to 220 C and 0.16 g of Sinp. 201 to 208 C. Overall yield 74.7%. An analytically pure sample is obtained from ethyl acetate Skellysolve B as needles of pure 6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone-21-acetate with a melting point of 219 to 220 ° C .; [alD + 113 in acetone.
Analysis: Calculated for C24H33010F: C = 66.03; H = 7.62, F - 4.35 Found: C = 65.69; H - 7.49, F = 4.29 b) Dissolve 250 mg of 6a -Methyl-9ss, 1lss-oxydo- 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate in 5 ml of methylene chloride and mixed with 1 ml of 4811% aqueous hydrofluoric acid solution. The mixture of the two phases is stirred for 20 hours, then diluted with 15 ml of methylene chloride and carefully poured into 40 ml of water containing 3.5 g of sodium bicarbonate.
After shaking to neutralize the excess hydrofluoric acid, the methylene chloride is separated off and the aqueous phase is extracted with further methylene chloride.
The combined methylene chloride solutions (about 75 ml) are dried over anhydrous sodium sulphate, diluted with 25 ml of ether and chromatographed on 20 g of Florisil. The column was eluted as follows:
EMI0007.0021
<I> Table <SEP> I </I>
<tb> Fraction <SEP> No. <SEP> solvents
<tb> 1 <SEP> methylene chloride ether <SEP> (3:
1)
<tb> (100 <SEP> milliliters)
<tb> 2 <SEP> to <SEP> 6 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> per <SEP> milliliter) <SEP> plus <SEP> acetone <SEP> (120/0)
<tb> 7 <SEP> to <SEP> 16 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> per <SEP> milliliter) <SEP> plus <SEP> acetone <SEP> (1511/0)
<tb> 17 <SEP> to <SEP> 21 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> per <SEP> milliliter) <SEP> plus <SEP> acetone <SEP> (200/0)
<tb> 22 <SEP> to <SEP> 26 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> per <SEP> milliliter) <SEP> plus <SEP> acetone <SEP> (2511/0
<tb> 27 <SEP> to <SEP> 30 <SEP> Skellysolve <SEP> B
<tb> (40 <SEP> per <SEP> milliliter) <SEP> plus <SEP> acetone <SEP> (50 <SEP> 0/0) The fractions 3 to 13 are combined, evaporated and the residue obtained:
recrystallized from ethyl acetate Skellysolve B and from methylene chloride. 95 mg of 6a-methyl-9a-fluorine-lss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,201-d # ion-21-acetate are obtained.
In the same way, but using the corresponding 6ss-isomers as starting material, 6ss-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate is obtained. If, instead of the acetate, other esters are used as starting materials, such as propionate, butyrate, isobutyrate, valerate, benzoate, hexanoate, heptanoate, octanoate, phenyl acetate, phenylpropionate,
Laurate or the like of 6a- or 6f-methyl-hydrocortisone, the corresponding esters of 6a- or 6-AMethyl-9a-fluorohydro- cortisone are obtained.
The product of the process can be hydrolyzed to 6a-methyl-9a-fluoro-llss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione as follows.
3.25 g of 6a-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-acetate are dissolved in 325 ml of methanol, which has previously been freed from atmospheric oxygen by passing nitrogen through it, and ver sets with a solution of 1., 63g potassium bicarbonate @ ate in 30 ml of water also freed from atmospheric oxygen.
The mixture is left to stand for 5 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere and then neutralized with 2.14 ml of acetic acid in 40 ml of water. It is then concentrated to about one third of the volume in a water bath heated to 60 ° C. under reduced pressure. Then 250 ml of water are added and the mixture is cooled.
The crystalline product is collected on the filter, washed with water and dried. Yield 2.43 g (83%) of crude 6a-methyl-9a-eurohydrocortisone. After recrystallizing the raw material from methanol and Skellysolve B, the product melts at 228-230 C; [a] n + 112 in acetone.
Analysis: Ber. for C @ 2H3105F: C = 66.98; H = 7.92, F = 4.82 Fd .: C = 67.20; H = 8.01, F = 5.47 A further amount (0.24 g, 8.2 11 / a) 6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone is obtained by saturating the filtrate with sodium chloride, extracting with methylene chloride , Drying the extracts over sodium sulfate,
Evaporation and recrystallization from benzene-methanol.
The 6a-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-propionate can be obtained therefrom by esterification in the following way: 50 mg 6a-methyl 9a-fluoro are dissolved -11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione in 1 ml of pyridine and 1 ml of propionic anhydride. The mixture is left to stand at room temperature for 21 hours and then poured into 10 ml of water.
The mixture is then extracted three times with 10 ml of methylene chloride each time, the extracts are combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. After recrystallizing the residue from ethyl acetate, pure 6a-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-propionate is obtained.
Further esterification examples: 6a-methyl-9 a-fluoro-11 ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-benzoate.
200 mg of 6a-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione are dissolved in 1. ml of benzoyl chloride. It is left to stand overnight for 18 hours and then diluted with 50 ml of water. The aqueous solution is extracted three times with 10 ml of methylene chloride each time, the extracts are combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
The residue is recrystallized from methanol, and the 6a-methyl-9a-fluoro-ll.ss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione 21-benzoate is obtained.
6a-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a-21-trioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-hemisuccinate.
0.5 g of succinic anhydride and 0.19 6a-methyl-9a-fluorine-11, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-d'ion are dissolved in 5 ml of pyridine. The mixture is left to stand overnight for 20 hours, diluted with water, cooled in the refrigerator and filtered. The precipitate obtained in this way is collected on the filter and recrystallized twice from methanol. 6a-methyl-9a-fluoro-1 I ', 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,
20-dione-21-hemisuccinate.
Sodium salt of 6a-methyl-9a-fluoro-11,3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione hemisuccinate.
To a solution of 100 mg of 6a-methyl-9a-fluoro-11i3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-d'ion-21-hemisuccinate in 2 ml of acetone is slowly added sodium hydroxide solution (0 , 1 normal) until the pH rises to around 7.4. During the addition of the sodium hydroxide solution, 5 ml of water are added at the same time.
The solution is then concentrated in vacuo at 25 C to remove the acetone. The remaining aqueous solution of the sodium salt of the hemisuccinate is filtered, dried in the frozen state and recrystallized in order to obtain the pure sodium salt of 6a-methyl-9a fluorine, 17a,
21-trioxy-4-pregnen-3,20-dio.n-hemisuccinate.
In the same way as described above, the following compounds can be prepared in pyridine solution at room temperature (20 to 30 C): a) 6a-methyl-9o, -fluorohydrocortisone with butyric anhydride gives 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone-21-butyrate .
b) 6a-: methyl-9a-fluorohydrocortisone with valeric anhydride gives 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone-21-valeriate.
c) 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone with lauryl chloride gives 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone-21-laurate.
d) 6c # .- methyl-9a-fluorohydrocortisone with phenyl acetyl chloride gives 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone-2I-phenyl acetate.
e) 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone with phenylpropionyl bromide gives 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone-21-phenylpropionate.
f) 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone with β-cyclopentylpropionyl chloride gives 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone-21- (β-cyclopentylpropionate).
In an analogous manner, other esters of 6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone can be prepared by reacting these steroids with organic carboxylic acids having 1 to 12 carbon atoms, their halides or anhydrides, in particular with hydrocarbon carboxylic acids.
Examples of such 21-esters are isobutyrates, isovalerates, hexanoates, heptanoates, octanoates, tert. Butyl acetates, toluates, 2-fluorates, benzenesulfonates, toluenesulfonates and the like. The 21-esters of the 6fl-methyl epimers of these compounds can be prepared in the same way.
If 6-methyl-9a-halogenohydrocortisone, in which the halogen is chlorine, bromine or iodine, is treated with an acylating agent from the group of halides or anhydrides of organic carboxylic acids, in particular hydrocarbyl carboxylic acids with 1 to 12 carbon atoms, preferably in pyridine solution at room temperature,
in this way the corresponding 21-esters of 6-methyl-9a-halogenohydrocortisone are obtained.