CH371107A

CH371107A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH371107A
Application number: CH9826257A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Walter Dr Aumueller; Heinrich Dr Ruschig
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1956-08-10
Filing date: 1957-08-08
Publication date: 1963-08-15
Also published as: DE1034618B; NL219667A; CH363652A; NL296383A; NL109250C; NL109090C; CH371108A

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Es wurden bereits Verbindungen der Formel    R"¯SO,-NH-CO-NH-R",    worin   R"' einen    gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyreste mit vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituierten Phenylrest oder einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthalin-(2)-, einen   5 ,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-    oder einen 4-Phenoxy-phenylrest und R" einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirkung vorgeschlagen.



   Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel    R-SO,NH-CO-NH-R',    worin R einen gegebenenfalls durch Alkyl- und/oder Alkoxyreste mit 1-8 Kohlenstoffatomen undloder Halogen substituierten Phenylrest, einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, einen Naphthalin-(2)-,   5 ,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-    oder einen 4 Phenoxy-phenylrest und R' einen Rest der Formel   -(CH2) l,-C6H5,    wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, bedeuten, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes sowie durch eine sehr geringe Toxizität auszeichnen.



   Im einzelnen können für R folgende Reste stehen: Phenyl und durch Alkyl oder Alkoxy monosubstituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl.



  Die Alkyl- oder   Alkoxy-Substituenten    im Phenylrest können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein; ausser in p-Stellung können sie auch an anderen Stellen, insbesondere in   Stellung,    des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht: Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl. Ferner seien durch Alkyl   undloder    Alkoxy disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy- oder Alkyl-alkoxyphenylreste, erwähnt. Ausserdem können auch Phenylreste, die sowohl eine Alkyl- und/oder Alkoxygruppe als auch ein Halogen gleichzeitig enthalten, beispielsweise Methyl-chlorphenyl, herangezogen werden. Auch die Halogensubstituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

   Schliesslich kann R für Alkylreste, beispielsweise für einen Propyl-, Butyl-, Pentyloder   Hexylrest,    für Cycloalkylreste, beispielsweise für den   Cyclohexylrest,    und für Cycloalkylalkylreste, beispielsweise für den Hexahydrobenzylrest, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der   Formel      RSO2-Hat    mit Isoharnstoffäthern der Formel
EMI1.1     
 umsetzt, wobei R2 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht und Hal ein Halogen bedeutet, und die Kondensationsprodukte hydrolysiert.  



   Die Reaktion der Sulfonsäurehalogeniden der Formel R-SO2-Hal mit den Isoharnstoffäthern kann man beispielsweise im Falle der Verwendung von festen Sulfonsäurehalogeniden in wässrigem Medium in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchführen.



  Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens setzt man die Isoharnstoffäther in Form von Salzen in wässriger acetonischer Lösung und unter Kühlung mit den Sulfonsäurehalogeniden in Gegenwart von Alkalilaugen um. Die aus der Lösung ausfallenden Sulfonylisoharnstoffäther werden zum Beispiel abgesaugt und gegebenenfalls aus verdünnten Alkoholen umkristallisiert. Sie werden beispielsweise mit konzentrierten Säuren, vorzugsweise Salzsäure, auf etwa   60-100"    C erwärmt, wobei Gasentwicklung beobachtet werden kann.



   Als Alkylreste, die zum Beispiel ein- oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über Sauerstoff gebunden, auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niederem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.



  Man kann auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen, jedoch geht die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse darüber hinaus stark zurück.



  Anstelle der gegebenenfalls, z. B. durch Alkyl- oder Alkoxyreste, substituierten Benzolsulfonylhalogenide kann man auch entsprechende aromatische Verbindungen heranziehen, die im Phenylrest ein- oder zweimal durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bzw. durch ein Halogen neben einem Alkyloder Alkoxyrest substituiert sind. Als Ausführungsformen des Verfahrens zur Herstellung der genannten Sulfonylharnstoffe kommen auch bei halogensubstituierten Benzolsulfonylhalogeniden die gleichen in Frage, wie sie oben beschrieben sind.



   Auch zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der angegebenen Formel, worin R einen 4-Phenoxyphenyl-,   Naphthalin-(2)- oder      5,6,7,8-Tetrahydro-    naphthalin-(2)-rest bedeutet, können die erwähnten Ausführungsformen herangezogen werden.



   Bei den für das Verfahren gemäss der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt:
Benzolsulfonsäurehalogenide,
4-Methyl-benzolsulfonsäurehalogenide,    4-Athyl-benzolsulfonsäurehalogenide,   
4-n-Propyl-benzolsulfonsäurehalogenide,
4-Isopropyl-benzolsulfonsäurehalogenide,    4-n-Butyl-benzolsulfonsäurehalogenide,   
4-tert.-Butyl-benzolsulfonsäurehalogenide,
4-n-Hexyl-benzolsulfonsäurehalogenide,
4-Methoxy-benzolsulfonsäurehalogenide,    4-Äthoxy-benzolsulfonsäurehalogenide,   
4-n-Butoxy-benzolsulfonsäurehalogenide.



  Anstelle   solcher    Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die ent sprechenden, in 2- oder besser 3-Stellung substi tuierten Verbindungen eingesetzt werden.



   Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe in Be tracht:   Halogenbenzolsuifonsäurehalogenide,    vorzugsweise die Chlor- und Bromverbindungen, wobei sich das Halogenatom in beliebiger Stellung im Benzolkern befinden kann. Weiterhin können als Ausgangsstoffe dienen: Dihalogenbenzolsulfonsäurehalogenide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, oder entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäurehalogenide, beispielsweise   Dimethyl -benzolsulfonsäurehalogenide,    Di  methoxy-benzolsulfonsäurehalogenide    oder die entsprechenden Alkyl-halogenbenzol-, Alkoxy-halogenbenzol- und Alkoxy-alkyl-benzolsulfonsäurehalogenide.

   Ferner kommen in Betracht entsprechende Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, die Naphthalin (2),   5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)-      4-Phen-      oxy-phwnylsulfonsäurehalogenide.    Von den Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkyl-sulfonylhalogeniden seien diejenigen genannt, die beispielsweise folgende Reste R enthalten: Propyl, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-,   2-Methyl-propyl-(1)-,    Pentyl-(2), Pentyl-(3)-, 3-Me  thyl-butyl-( 1)-,    2-Methyl-butyl-(2)-,   Hexyl-( 1)-,    Cy  clohexyl und    Cyclohexylmethyl.



   Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäss   N-(l,-    Phenyl--äthyl)-isoharnstoffäther, N-(;,-Phenyl-propyl)isoharnstoffäther und   N-(y-Phenyl-butyl)-isoharn-    stoffäther herangezogen werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist besonders ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Einflüssen bemerkenswert.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine be  achtliche    blutzuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden vor allem auch dadurch,   dass    sie infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe keine den Sulfanilamiden vergleichbare chemotherapeutische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darmflora nicht beeinflusst, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht beobachtet worden. Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten Aminobenzolsulfonylharnstoffe.



   Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben ergeben, dass beispielsweise die Verfütterung von 400 mg   N-Cyclohexansulfonyl-N'-(-phenyl-äthyl)-    harnstoff in Form des Natriumsalzes pro kg und per os eine Senkung des Blutzuckerspiegels um   durchschnittlich 45 o/O bewirkt. Nach Verfütterung    von beispielsweise N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)  N'-(, B-phenyl-äthyl)-harnstoff    beobachtet man eine Senkung des Blutzuckerspiegels um durchschnittlich    40 ao.    Die am Kaninchen gemachten Beobachtungen konnten durch Untersuchungen an anderen Versuchstieren bestätigt werden.

   Verfüttert man beispielsweise den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) -      N'-(, 6-phenyl-äthyl)-harnstoff    in einer Dosis von 100 mg/kg und per os am nüchternen Hund, so beobachtet man folgende Senkungen des Blutzuckerwertes in Prozent:

  
33   O/o    nach 2 Stunden,    37 ovo    nach 3 Stunden,
37   6/o    nach 6 Stunden,
15-20   O/o    nach 24 Stunden,    0      8/o    nach 48 bzw. 72 Stunden
Weiterhin führt beispielsweise der N-[Naphtha  lin-(2)-sulfonyl]-N'       -phenyl-äthyl)-harnstoff    beim Kaninchen zu einer Blutzuckersenkung von 45   8/0,       der N-(4-Isopropyl - benzolsulfonyl) - (, 6-phenyl-    äthyl)-harnstoff zu einer Blutzuckersenkung von ebenfalls 45   O/o,    der   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-    (3'-phenyl-propyl)-harnstoff zu einer Blutzuckersenkung von 40   O/o    und der N-(3-Chlor-4-methyl-ben  zolsulfonyl)

  -N'-(fl-phenyl      - äthyl) - harnstoff    zu einer Blutzuckersenkung von 35   O/o.   



   Die obigen Werte wurden durch Vergleich mit Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach   Hagedorn    Jensen ermittelt werden.



   Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte sind sehr wenig toxisch.



  So beträgt beispielsweise die   LD10    an der weissen Maus für den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'  (F;-phenyl-äthyl)-harnstoff    5,5-6 g/kg.



   Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.



   Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.

Claims

In dem britischen Patent Nr. 604259 wurden Sulfonylharnstoffe der Formel EMI3.1 worin X eine Aminogruppe oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Benzylrest bedeuten, beschrieben. Die Prüfung dieser Verbindungen, insbesondere des N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-benzyl-harnstoffes, hat ergeben, dass ihnen keine analoge blutzuckersenkende Wirkung zukommt, wie sie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eindeutiger Weise besitzen. Es wurde ferner festgestellt, dass der N-Benzyl-sulfonyl-N'-butyl-harnstoff keine blutzuckersenkende Wirkung besitzt.

Daher war nicht zu erwarten, dass den vorliegenden Verfahrenserzeugnissen eine so gute antidiabetische Wirkung zukommen würde. Vor allem war nicht damit zu rechnen, dass die vorliegenden Verbindungen trotz des Vorhandenseins von Aryl-alkylresten eine so geringe Toxizität besitzen würden.

Beispiel N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(pphenyl-äthyl)- harnstoff 33 g 6-Phenyläthylharnstoff werden mit 19 cm3 Dimethylsulfat durch kurzes Erwärmen auf dem Dampfbad zum ss-Phenyl-äthylisoharnstoff-methyl äther-methosulfat umgesetzt. Man löst dieses Salz nach dem Erkalten in 120 cm3 Wasser, versetzt die Lösung mit 38 g p-Toluolsulfochlorid in 120 cm3 Aceton und tropft nun unter Rühren die Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 120 cm3 Wasser in der Weise zu, dass die Temperatur von 40"C nicht überschritten wird. Nach kurzer Zeit beginnt die Ausscheidung einer kristallisierten Substanz. Man rührt insgesamt eine Stunde nach und saugt die abgeschiedenen Kristalle ab.

Es handelt sich um den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) - N'-(fi-phenyl-äthyl)4so- harnstoff-methyläther, der nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 120-122" C schmilzt. Der erhaltene Isoharnstoffäther wird nun mit der doppelten Menge konzentrierter Salzsäure eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das erhaltene Produkt mit verdünntem Ammoniak behandelt. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus wässerigem Äthanol um. Der so erhaltene N-(4-Methyl-benzol sulfonyl)-N'-(fl-phenyl-äthyl) -harnstoff schmilzt bei 145-147" C.

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen der Formel R402-NH-CO-NH-R', worin R einen gegebenenfalls durch Alkyl- undloder Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen undloder Halogen substituierten Phenylrest, einen aliphatischen bzw.

cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Naphthalin (2)-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-(2)- oder einen 4-Phenoxy-phenylrest und R' einen Rest der Formel -CH2) n-C6H5 bedeuten, wobei n für eine ganze Zahl von 1-4 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel R-SO2-Hat mit Isoharnstoffäthern der Formel EMI3.2 umsetzt, wobei R2 für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht und Hal ein Halogen bedeutet, und die Kondensationsprodukte hydrolysiert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Salzbildung alkalische Mittel, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder organische Basen, auf die erhaltenen Sulfonylharnstoffe einwirken lässt.