CH371129A

CH371129A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxamsäureester

Info

Publication number: CH371129A
Application number: CH189963A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-04-30
Filing date: 1958-04-30
Publication date: 1963-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxamsäureester
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkanolestern alipbatischer Hydroxamsäuren, ihrer Salze und quaternären Am moniumderivate.

In den neuen Verbindungen ist der aliphatische Rest der Hydroxamsäure insbesontdere ein höherer gesättigter oder ungesättigter Fettsäurerest, z. B. mit 10-22 Kohlenstoffatomen, wie der Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Nondecyl-, Arachin-, Behen*, Undecylen-, Öl-oder Erucasäure- rest. Die neuen Ester leiten sich in erster Linie von durch eine Amino-oder Ammoniumgruppe substitu- ierten niederen Alkanolen, wie Athanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder Hexanol, ab, wobei die Aminooder Ammoniumgruppe von dem Sauerstoffatom der Estergruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.

Die Aminogruppe ist vorzugsweise substituiert, besonders disubstituiert oder quaternisiert. Substitu- enten sind dabei in erster Linie unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Aza-, Oxaoder Thia-alkyl-oder-alkylen-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, wie Benzyl-, Aryloxyalkyl-, wie Phenyloxyalkyl-, oder Heterocyclylalkylreste. Solche Reste sind z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Butylen- (1, 4), Pentylen- (1, 5), 3-Oxa-oder 3-Aza-pentylen (1, 5), Benzyl, PhenoxyÏthyl oder Tetrahydrofurfuryl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften. So sind sie antibakteriell und anti- mykotisch wirksam. Ferner verstärken sie die durch Antigens ausgelösten immunisatorischen Reaktionen, indem sie z. B. die Antik¯rperbildung verstärken. Sie können daher als Desinfizientia, Heilmittel oder z. B. bei der Herstellung von Vaccinen im Organismus von Tieren verwendet werden.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.1
und ihre Salze, vor allem aber Verbindungen der Formel
EMI1.2
wobei R einen Alkyl-oder Alkylenrest mit 9-21 Kohlenstoffatomen, vorzwgsweise den Alkylrest C17H35 darstellt, alkp fiir AthyIen, Propylen oder Butylen steht, und R'-R''' niedere Alkylreste oder einer davon auch eine Benzyl-oder Phenoxyäthylgruppe bedeutet, und A für das Anion einer SÏure steht, in erster Linie die Stearoyl-hydroxamsäure- (4-diäthyl-methyl- ammonium-Ïthyl)-ester-Salze, wie die Halogenide, z.

B. das Chlorid der Formel
EMI1.3

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man ali phatische Hydroxamsäuren mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen umsetzt, die durch eine Aminooder Ammoniumgruppe substituiert sind.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann gegebenen- falls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt werden. Besonders bei der Reaktion der Hydroxamsäuren mit den reaktionsfähigen Estern der Alkanole empfiehlt sich die Verwendung säurebindender Kond'ensations- mittel. Die Ausgangsstoffe können auch in Form ihrer Salze verwendet werden.

Erhaltene, noch am Stickstoff substituierbare Aminoverbindungen können in üblicher Weise substituiert, z. B. alkyliert werden. Vor allem lassen sich erhaltene tertiäre Amine durch Reaktion mit quaterni- sierenden Mitteln, insbesondere reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, vor allem von Alkanolen, Aralkanolen oder Aryloxyalkanolen in quaternÏre Ammoniumverbindungen berf hren. Reaktions fähige Ester in der obigen Reaktion sind dabei insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, SchwefelsÏure oder organischer Sulfonsäuren, wie Benzol-oder Toluolsulfonsäuren.

Je nachlden Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze erbalten. Aus den Salzen können in üb- licher Weise, z. B. durch Behandlung mit Alkalien oder im Fall der quaternären Salze auch mit Anio nenaustauschern, die Basen freigesetzt werden. Die freien Basen wiederum lassen sich wie blich, z. B. durch Umsetzung mit Säuren, in ihre Salze überführen. Erhaltene quaternÏre Salze lassen sich auch in üblicher Weise in andere quaternäre Salze umwan deln.

Beispiele zur Salzbildung verwendbarer Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-, Bromwas serstoff-oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sal petersäure, Phosphorsäuren, Perchlorsäure, Alkylsul- fonsäuren, wie Methan-, Athan-oder Hydroxyäthan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäuren, wie pToluolsulfonsÏure, Naphthalinsulfonsäuren, Essig,-Propion-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Milch- oder Maleinsäure, Benzoe säure, Salicylsäure, p-Amino-salicylsäure, Aminosäu- ren oder Alkylschwefelsäuren, wie Methylschwefel- sÏure.

Erhaltene tertiäre Basen können in iiblichei Weise in ihre Aminoxyde verwandelt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Vorzugsweise verwendet man solche, d'ie zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbin dungen können als Desinfizientia in Form technischer Präparate, z. B. zusammen mit den üblichen Füll-und oder Verteilungsmitteln Verwendung finden. Für pharmazeutische Zwecke können die neuen Verbin dungen in Mischung mit einem f r die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten phar mazeutischen organischen oder anorganischen Träger- material Verwendung finden. Femer können sie al's Adjuvantien in Mischung mit Vaccinen angewendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen sind'die Temperaturen in Cdlsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
9, 8 g Natrium-stearoylhydroxamat werden mit 4, 13 g ¯-DiÏthylamino-Ïthylchlorid in 400 cm3 abs.

Toluol unter Rühren während 40 Stunden am R ckfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 250 cm3 Äther, filtriert vom ungelösten Anteil ab und erhält aus der eingedampften Ätherlösung den Stearoyl-hydroxamsÏure-(¯-diÏthylamino-Ïthyl)-ester.

3, 98 g Stearoyl-hydroxamsÏure-(¯-diÏthylamino äthyl)-ester werden in 30 cm3 Alkohol gelöst und mit
10 cm3 In Salzsäure versetzt. Die Lösung dampft man im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand mehrmals aus Essigester um. Man erhÏlt so das Stearoyl-hydroxamsäure-(,-diäthylamino- Ïthyl)-ester-hydrochlorid. Die Schmelzprobe wird bei etwa 80 durchsichtig und schmilzt bei 127 .

3, 98 g Stearoyl-hydiroxamsäure- ssdiäthylamino- äthyl)-ester werden in 20 cm3 Äther und 2 cm3 Methyljodid 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert aus der Reaktionslösung reines Stearoyl - hydroxamsÏure-(¯- N,N - diÏthyl - N methyl-ammonium-äthyD-ester-jodid der Formel
EMI2.1

Eine Schmelzprobe wird bei 87 klar und schmilzt bei 207¯.

Das Jodid kann folgendermassen in das Chlorid umgewandelt werden :
10, 8 g Stearoyl - hydroxamsÏure - (¯-N,N-diÏthyl N-methyl-ammonium-äthyl)-esterjodid werden in 570 cm3 Wasser suspendiert und mit 14, 3 g frischbereitetem Silberchlorid während 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der unlösliche Anteil wird anschliessend durch Zentrifugieren abgetrennt.

Die noch trübe Lösung dampft man im Vakuum bei einer Temperatur von 30-40 ein. Den Rückstand nimmt man in Methanol auf, behandelt mit Kohle und filtriert. Die so erhaltene klare Lösung d'ampft man erneut im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton um. Man erhält so das Stea- royl - hydroxamsÏure-(¯ - N,N-diÏthyl-N-methyl-am monium-äthyl)-ester-chlorid der Formel
EMI3.1

Eine Schmelzprobe wird bei 110 durchsichtig und schmilzt bei 200".

Beispiel 2
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus Natrium-stearoylhydroxamat und fl- Dimethylamino-äthyl'chlorid den Stearoyl-hydroxam- sÏure- (¯-dimethylamino-Ïthyl)-ester, der wie folgt zur Quaternisierung verwendet werden kann :
3, 7 g Stearoyl-hydroxamsÏure-(¯-dimethylamino Ïthyl)-ester werden in 20 cm3 Ather und 2 cm3 Methyljodid 20 Minuten am RückBuss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und aus Acetcm. umkristallisiert.

Man erhält so das Stearoyl - hydroxamsÏure-(¯-trimethyl ammonium-äthyl)-ester-jodid der Formel CH3-(CH2)16-CO-NH-OCH2-CH2-N(CH3)3 @ J @
Eine Schmelzprobe wird bei 78 durchsichtig und schmilzt bei 225¯.

Beispiel 3
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus Natrium-stearoylhydroxamat und ¯ Piperid'ino-äthylchlorid den Stearoyl-hydroxamsÏure (¯-piperidino-Ïthyl)-ester, der wie folgt quaternisiert werden kann :
4 g Stearoyl-hydroxamsÏure-(¯-piperidino-Ïthyl) ester versetzt man mit 80 cm3 Ather, gibt 8 cm3 Methyljodid zu und kocht 20 Minuten am Rückfluss.

Nach dem Abk hlen lÏ¯t man noch einige Zeit ste- hen, nutscht dann die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Aceton um. Man erhält so das Stearoyl - hydroxamsÏure - (¯ -N-methyl-piperidinium Ïthyl)-ester-jodid der Formel
EMI3.2

F. 188¯ (bei 79 durchsichtig).

Beispiel 4
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus Natrium-lauroylhydroxamat und fl- Diäthylamino-äthylchlorid den Lauroyl-hydroxamsÏure-(¯-diÏthylamino-Ïthyl)-ester, der wie folgt zur Quaternisierung verwendet werden kann :
5 g davon l¯st man in 35 cm3 ADkohol-Ather, filtriert die Lösung, setzt 5 cm3 Methyljodid zu und kocht 20 Minuten am Rückftuss. Nach dem Abkühlen I2Åasst man einige Zeit stehen, nutscht die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Aceton um. Man erhält so das Lauroyl-hydroxamsäure- (¯-N, N-diäthyl-N- methyl-ammonium-Ïthyl)-ester-jodid der Formel
EMI3.3

F. 76o (bei 70¯ durchsichtig).

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung der neuen Aminoalkanolester von aliphatischen Hydroxamsäuren, ihrer Salze und quaternÏren Ammoniumderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man aliphatische Hydroxamsäu- ren mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen umsetzt, die durch eine Amino-odler Ammoniumgruppe substituiert sind.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester solche der Halogenwasserstoffsäuren, SchwefelsÏure oder organischer Sulfonsäuren verwendet.

2. Verfahren naah Patentanspruch 1 und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene noch am Stickstoff substituierbare Aminoverbin dungen substituiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Verbindungenherstent, in denen der aliphatische Rest ein höherer gesättigter oder ungesät- tigter Fettsäurerest ist, in denen der Alkoholrest derjenige eines niederen Alkanols ist und in denen die Amino-oder Ammoniumgruppe vom Estersauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 herstellt, worin R einen Alkyl-oder Alkenylrest mit 9-21 Kdhlenstoffatomen, vorzugsweise den Alkylrest C17H35 darstellt, ¸alk¯ f r ¯thylen, Propylen oder Butylen steht, und R niedere Alkylreste oder einer davon auch eine Benzyl-oder Phenoxyäthyl- gruppe bedeutet, und A f r das Anion einer Säure steht.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Stearoyl-hydroxamsäure- (¯ - N, N-diäthyl-N- methyI-ammonium-äthyl)-ester-Salze herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindungen aIs Adjuvantien bei der Her stellung von Vaccinen im Organismus von Tieren.