CH371800A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     N-heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Ver  fahren zur Herstellung von neuen     N-heterocychschen     Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen  Eigenschaften.  



  In einem aromatischen     Ring        monohalogenierte          N-substituierte        10,11-Dihydro-5-dibenzo(b,f)azepine     und     5-Dibenzo(b,f)azepine    sind bisher nicht bekannt  geworden.

   Es wurde nun     gefunden,    dass Verbindun  gen der Formel  
EMI0001.0011     
    worin X die Äthylen- oder     Vinylengruppe,    Y     ein,     Chlor- oder Bromatom, Z einen     Alkylenrest    mit 2-6       Kohlenstoffatomen,    wovon 2-4 in der direkten  Kette zwischen N und Am, und Am eine nieder  molekulare     Dialkylaminogruppe    bedeutet, wobei  auch einer der beiden     Alkylreste    von Am mit dem       Alkylenrest    Z, oder beide     Alkylreste    unter     sich    di  rekt oder über ein Sauerstoffatom, eine     Alkyl-          imino-,

          Hydroxylalkylimino-    oder     Alkanoyloxyalkyl-          iminogruppe    verbunden sein können,     wertvolle     pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti  allergische und sedative Wirksamkeit, besitzen und  unter anderem zur Behandlung von     gewissen    Formen  von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepres  sionen, sowie zur     Potenzierung    der Wirkung an  derer Arzneistoffe, insbesondere von     Narkotica,    in  Betracht kommen.  



       Quaternäre        Ammoniumsalze,    die sich von den  vorstehend     definierten    tertiären Basen ableiten,  wirken als     Ganglioplegica.       Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel  lung der neuen Verbindungen ist nun dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     3-Halogen-iminodibenzyl     oder     3-Halogen-iminostilben    der Formel  
EMI0001.0036     
    in Gegenwart eines Kondensationsmittels     mit    einem  reaktionsfähigen Ester eines     Aminoalkohols    der  Formel       HO-Z-Am        III     umsetzt.  



  Als     Kondensationsmittel    eignen sich     hierfür     insbesondere     Natriumamid,        Lithiumamid,        Kalium-          amid,    Natrium oder Kalium,     Butyllithium,        Phenyl-          lithium    oder     Lithiumhydrid.    Die Umsetzung     kann     in An- oder Abwesenheit eines     inerten        organischen     Lösungsmittels, wovon als Beispiele     Benzol,        Toluol     und     Xylole    genannt seien,

   durchgeführt werden.  



  Als     reaktionsfähige    Ester von     Aminoalkoholen     der     Formel    111 kommen insbesondere die Halo  genide     in    Frage, im     einzelnen    seien genannt:

         Dimethylaminoäthylchlorid,          Diäthylaminoäthylchlorid,          Methyläthylaminoäthylchlorid,          f-Dimethylamino-propylchlorid,          ,B-Dimethylamino-isopropylchlorid,          y-Dimethylamino-propylchlorid,          @-Dimethylamino-butylchlorid,          a-Methyl-y-dimethylamino-n-amylchlorid,          ss-(Di-n-propylamino)-äthylchlorid,          ss-(Methyl-isopropyl-amino)-äthylchlorid,              /3-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid,          ss-(Di-isobutylamino)-äthylchlorid,

            Pyrrolidinoäthylchlorid,          Piperidinoäthylchlorid,          y-Piperidino-propylchlorid,          Morpholinoäthylchlorid,          ,8-(4-Methyl-piperazino)-äthylchlorid,          P-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-äthylchlorid,          y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-propylchlorid    und       1-Methyl-piperidyl-(3)-methylchlorid,     sowie die entsprechenden     Bromide    und     Jodide.     



  Bei den Ausgangsstoffen der Formel     II    handelt  es sich um das     3-Chlor-    und     3-Brom-iminodibenzyl     und     -iminostilben.    Die     vorgenannten        Iminodibenzyl-          derivate        kann    man aus dem     unsubstituierten        Imino-          dibenzyl    durch     N-Acylierung,    Umsetzung mit       Acetylchlorid    nach     Friedel-Crafts,    Behandlung mit       Stickstoffwasserstoffsäure    nach Schmidt,

       partielle     Hydrolyse des erhaltenen     3-Acetamido-5-acyl-imino-          dibenzyls,        Diazotierung    der     3-Amino-5-acylverbin-          dungen,    Umsetzung der     Diazoniumhalogenide        mit,          Cuprihalogeniden    nach     Sandmeyer    und hydrolytische  Abspaltung des     5-Acylrestes    erhalten.

   Die     Imino-          stilbenderivate    können aus den entsprechenden       3-Halogen-5-acyl-iminodibenzylen,        Halogenierung    in       10-Stellung,    z. B. mit     N-Brom-succinimid,    Halogen  wasserstoffabspaltung und Hydrolyse, z. B. mit       Ätzalkalien    in der Kälte, erhalten werden.  



  Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern,  insbesondere Halogeniden oder Sulfaten,     aliphatischer     oder     araliphatischer    Alkohole, z. B. von     Methyljodid,          Dimethylsulfat,        Äthylbromid,        Äthyljodid    oder     Benzyl-          chlorid,    können aus den erfindungsgemäss erhaltenen       tertiären    Aminen der Formel I in üblicher Weise       monoquatemäre        Ammoniumverbindungen    hergestellt  werden, wobei die Gruppe Am     reagiert.     



  Mit     anorganischen    oder organischen Säuren, wie       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfon-          säure,    Essigsäure,     Citronensäure,        Äpfelsäure,    Bern  steinsäure,     Fumarsäure,        Maleinsäure,    Weinsäure,       Benzoesäure    und     Phthalsäure    bilden die     tertiären     Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.  



       In    den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cm3.    Die Temperaturen     sind    in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  22,9 Teile     3-Chlor-irninodibenzyl    werden in 300       Volumteilen        Xylol    gelöst und unter Rühren in einer  Stickstoffatmosphäre 4 Teile     Natriumamid    in     Toluol          pulverisiert    und     suspendiert        hinzugefügt.    Die     Xylol-          lösung    färbt sich sofort dunkel, hellt aber beim       Auskristallisieren    des     Natriumsalzes    wieder auf.

   Das  Reaktionsgemisch wird während etwa 2 Stunden  bei 80      gerührt,    bis die     Ammoniakentwicklung    be  endet ist. Zum     Natriumsalz    wird eine Lösung von       y-Dimethylamino-propylchlorid    in     Toluol    (mit Na  tronlauge aus 17,4 Teilen des entsprechenden Hy-         drochlorids,    das heisst etwa     10 /o    Überschuss, frei  gesetzt, in     Toluol    aufgenommen und mit wasser  freiem     Natriumsulfat    2 Stunden getrocknet) gegeben  und 15 Stunden unter Kochen am     Rückfluss    gerührt.

    Das ausgeschiedene     Natriumchlorid    wird     abfiltriert     und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit  Äther verdünnt und durch     Einleiten    von trockener       Salzsäure    das Hydrochlorid von     5-(y-Dimethylamino-          propyl)    - 3 - chlor -     iminodibenzyl    ausgefällt. Es wird       abgenutscht    und durch mehrmaliges     Umkristallisieren     aus Aceton gereinigt, worauf es bei 191,5-192        schmilzt.     



  In analoger Weise erhält man unter Verwen  dung der aus 17,4 Teilen     ;,-Diäthylamino-propyl-          chlorid-hydrochlorid    freigesetzten Base das     5-(;,-Di-          äthylaminopropyl)-3-chlor-iminodibenzyl,    und unter  Verwendung der aus 20,5 Teilen     /3-Piperidino-äthyl-          chlorid-hydrochlorid    freigesetzter.

   Base das     5-(P-Pi-          peridino-äthyl)-3-chlor-iminodibenzyl.    Anderseits er  hält man ausgehend von 27,4 Teilen     3-Brom-imino-          dibenzyl        analog    obigem Beispiel das 5-(y     -Dimethyl-          amino-propyl)-3-brom-iminodibenzyl.     



  <I>Beispiel 2</I>  23 Teile     3-Chlor-iminodibenzyl    werden in 190       Volumteilen        Xylol    gelöst, 4,3 Teile     Natriumamid     (in     Toluol        pulverisiert)    hinzugefügt und 3 Stunden  bei 80  in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die  Lösung färbt sich zuerst dunkel, hellt sich aber auf,  sobald das     Natriumsalz    zu kristallisieren beginnt.  Eine     Morpholinoäthylchloridlösung    (aus 20,5 Teilen  Hydrochlorid mit verdünnter Natronlauge freigesetzt  und in     Benzol    aufgenommen) wird zum Natrium  salz gegeben.

   Hierauf wird das Reaktionsgemisch  unter ständigem Rühren 16 Stunden am     Rückfluss     erhitzt. Nach dem Einengen und Abkühlen wird das  ausgeschiedenen     Natriumchlorid        abfiltriert    und mit       abs.    Äther gewaschen. In die Lösung wird in der       Kälte    trockenes     Salzsäuregas    eingeleitet.

   Das     Hydro-          chlorid    des 3 - Chlor - 5 -     p)        -morpholino-äthyl-imino-          dibenzyls    wird     abgenutscht    und aus Alkohol     um-          kristallisiert.    Es     schmilzt    bei 242 .  



  <I>Beispiel 3</I>  23 Teile     3-Chlor-iminodibenzyl    werden in 190       Volumteilen        Xylol    gelöst, 4,3 Teile     Natriumamid     (in     Toluol    pulverisiert) hinzugefügt und 3 Stunden  in einer Stickstoffatmosphäre bei 80      gerührt.    Hier  auf wird     Dimethylaminoisopropylchlorid    in Benzol  (aus 18 Teilen Hydrochlorid des     Dimethylamino-iso-          propylchlorids    mit verdünnter Natronlauge freigesetzt  und in Benzol aufgenommen, die     Benzollösung    2  Stunden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet)

         hinzugefügt    und das Reaktionsgemisch 16 Stunden  unter     Rückfluss    gekocht. Das ausgeschiedene Na  triumchlorid wird     abfiltriert,    mit absolutem Äther  nachgewaschen und aus dem Filtrat durch Einleiten  von trockenem Chlorwasserstoff das Hydrochlorid  des so entstandenen 3-Chlor-5-(ss-dimethylamino-a-           methyl-äthyl)-iminodibenzyl    gefällt. Es wird aus viel  Aceton     umkristallisiert    und schmilzt rein bei 247 .  



  <I>Beispiel 4</I>  23 Teile     3-Chlor-iminodibenzyl    werden in 150       Volumteilen    absolutem     Xylol    gelöst, worauf eine  Suspension von 4,3 Teilen in     Toluol        pulverisiertes          Natriumamid    hinzugefügt wird. Das Gemisch wird  gerührt und auf 90  erhitzt, wobei     Ammoniak    ent  weicht und sich das     Natriumsalz    bildet.

   Die ent  standene Suspension desselben wird anschliessend  mit     a-[N-methyl-piperidyl-(2)]-äthylchlorid    (aus 22  Teilen des Hydrochlorids freigesetzt und in     Toluol     aufgenommen) versetzt und 16     Stunden    unter Rück  fluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausge  schiedene     Natriumchlorid    abgetrennt, die     Lösung     eingeengt und das Öl bei 0,1 mm Druck     destilliert.     Das 3 - Chlor - 5 -     [i3-N'-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-          iminodibenzyl    geht bei 195  über.  



  <I>Beispiel 5</I>  23 Teile     3-Chlor-iminostilben    in 250     Volum-          teilen        abs.        Xylol    werden mit 4,3 Teilen     Natrium-          amid,    in     Toluol    pulverisiert und suspendiert, 3 Stun  den unter     Rückfluss    gekocht. Hierauf wird     y-Di-          methylamino-propylchlorid    (freigesetzt aus 18 Teilen  des Hydrochlorids und in     Xylol    aufgenommen)  hinzugefügt und das Ganze 20 Stunden unter  Rühren weiter zum Sieden erhitzt.

   Das erhaltene  Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, und  aus dem mit Äther versetzten Rückstand werden  die basischen Anteile mit verdünnter     Salzsäure     extrahiert. Die sauren Auszüge werden alkalisch  gestellt, und die freie Base wird in Äther aufgenom  men. Nach dem Trocknen und Einengen der Äther  lösung erhält man das gewünschte     3-Chlor-5-(y-di-          methylamino-propyl))-iminostilben,    das aus     Petrol-          äther        umkristallisiert    bei 53      schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen N hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0003.0040 worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y ein. Chlor- oder Bromatom, Z einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten, Kette zwischen N und Am, und Am eine nieder- molekulare Dialkylaminogruppe bedeutet, wobei auch einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Z,

   oder beide Alkylreste unter sich di rekt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 3-Halogen-iminodibenzyl oder 3-Halogen-iminostilben der Formel EMI0003.0061 in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel HO-Z-Am 111 umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in deren Säureadditionssalze überführt. PATENTANSPRUCH 1I Verwendung von, nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten tertiären Aminen, zur Herstellung entsprechender quaternärer Ammonium salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die tertiären Amine mit reaktionsfähigen Estern von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen behandelt.