CH372052A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminophenylmercaptoverbindungen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung neuer     Andnophenylmer        eaptoverbindungen       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     Aminophenylmercapto-pyridinen    der  Formel  
EMI0001.0005     
    worin     Ph    einen     Phenylenrest    und R eine freie oder  substituierte     Aminogruppe    bedeutet, mit der Mass  gabe, dass R in     para-Stellung    eines     unsubstituierten          Phenylenrestes    für eine     substituierte        Aminogruppe     steht, sowie ihrer     Salze.     



  In diesen Verbindungen kann der     Phenylenrest,     der die     Aminogruppe    vorzugsweise in     p-Stellung    zur       Mercaptogruppe    aufweist, weitere     Substituenten     tragen, besonders Halogenatome, wie Chlor oder  Brom, niedere     Alkyl-    oder     Alkoxygruppen,    insbeson  dere     Methyl    oder     Methoxy,

      oder     Aminogruppen.    Als       substituierte        Aminogruppen        kommen    vorzugsweise       alkylierte    oder     acylierte        Aminogruppen    in Betracht,  besonders     Aminoniederalkylaminogruppen,    vorzugs  weise tertiäre     Aminoniederalkylaminogruppen,    wie       Diniederalkylamino-niederalkylaminogruppen,    z. B.

    die     /3-Dimethylamino-    oder     f-Diäthylaminoäthyl-    oder       -propylaminogruppe,    oder eine     Alkylenaminonieder-          alkylaminogruppe,    deren     Alkylenrest    auch durch       Heteroatome,    wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwe  fel, unterbrochen sein kann, wie eine     Pyrrolidino-,          Piperidino-,        Piperazino-    oder     Morpholinonieder-          alkylaminogruppe.     



  Die neuen Verbindungen besitzen sedative Wir  kung und können als Medikamente, z. B. zur Er  zielung einer     beruhigenden    Wirkung, verwendet wer  den oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von       Heilmitteln    dienen.    Besonders     wertvoll    ist das     4-(p-Amino-o-chlor-          phenylmereapto)-pyridin    der     Formel     
EMI0001.0052     
    und seine Salze.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen besteht darin, dass man Ver  bindungen der     Formeln     
EMI0001.0055     
         miteinander    umsetzt, wobei X und Y unter Verbin  dung der beiden     cyclischen    Reste durch die     Sulfid-          gruppe        -S-    bei der Reaktion     abspaltbare    Reste  sind und Z für R steht oder einen in eine freie       Aminogruppe        überführbaren    Rest darstellt,

   und in  erhaltenen Verbindungen     mit    einem in eine freie       Aminogruppe        überführbaren    Rest diesen in die freie       Aminogruppe    umwandelt.     Zweckmässig    stellt in die  sen Verbindungen einer der Reste X und Y eine  freie     Mercaptogruppe,    gegebenenfalls in Form eines       Metallsalzes,    wie Alkali- oder     Erdalkalisalzes,    und  der andere einen austauschfähigen Rest, wie     ein     Halogenatom, besonders Chlor oder Brom, dar.     Ein     in die     Aminogruppe        überführbarer    Rest Z ist z. B.

    ein durch Reduktion oder Hydrolyse in die     Amino-          gruppe    umwandelbarer Rest, wie eine     Nitro-,        Acyl-          amino-    oder     Azogruppe.    Als     Acylaminogruppen         kommen hauptsächlich niedere     Alkanoylamino-          gruppen,    wie die     Acetylaminogruppe,    oder     Carb-          alkoxygruppen,    wie die     Carbäthoxyaminogruppe,    in  Betracht.  



  So kann man z. B.     4-Mercapto-pyridin,    zweck  mässig in Form eines Metall-, z. B.     Alkalimetallsalzes,     oder in Gegenwart solche     Salze    bildender Konden  sationsmittel, mit     einer    entsprechenden Halogen  phenylverbindung, deren Halogenatom zweckmässig  aktiviert ist, wie einem geeigneten o- oder     p-Nitro-          halogenbenzol,    z. B.     4-Nitro-1,2-dichlor-    oder     o-Ni-          tro-brom-benzol,    umsetzen und die Nitrogruppe       nachträglich    in bekannter Weise, z.

   B.     katalytisch     oder mit     naszierendem    Wasserstoff, zur     Aminogruppe     reduzieren. Anderseits kann man auch ein     4-Halogen-          pyridin,    wie     4-Chlor-    oder     Brom-pyridin,    mit einem       Mercaptobenzol,    das eine     Aminogruppe    oder einen  darin     überführbaren        Substituenten    aufweist, zweck  mässig in Form eines Metall-, wie     Alkalimetallsalzes,

       oder in Gegenwart solche Salze bildender Kondensa  tionsmittel umsetzen und in erhaltenen Verbindungen  mit einem in die     Aminogruppe        überführbaren        Sub-          stituenten    diesen in die     Aminogruppe    überführen.  Bevorzugte Reaktionskomponenten sind z. B.     p-Ni-          tro-    und     p-Acetylamino-o-chlor-thiophenol,    deren       Nitro-    bzw.     Acetylaminogruppe    nachträglich     in    be  kannter Weise in die freie     Aminogruppe    übergeführt  wird.

   In erhaltenen Verbindungen mit einer freien       Aminogruppe    kann diese in üblicher Weise substi  tuiert, z. B.     acyliert    oder     alkyhert    bzw.     aminoalky-          liert    werden. So kann man die freie     Aminogruppe     z. B. durch Umsetzung mit einem     Arylsulfon-          säurehalogenid,    wie     p-Toluolsulfochlorid,    vorzugs  weise in     Gegenwart    eines Kondensationsmittels, wie  einer Base, z.

   B.     Pyridin,        acylieren,    hierauf in       Gegenwart    eines Kondensationsmittels, wie eines       Alkalimetallhydrids    oder     -amids,    ein     Aminoalkyl-          halogenid,    wie z. B.     Diäthylaminoäthylchlorid,    ein  wirken lassen und dann aus der gebildeten     N-Aryl-          sulfonyl-N-amino-niederalkylverbindung    den     Aryl-          sulfonylrest    durch Hydrolyse abspalten.  



  Die verfahrensgemässen Reaktionen können in  üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von     Ver-          dünnungs-        undioder        Kondensationsmitteln    oder Kata  lysatoren, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur,  im offenen oder geschlossenen Gefäss und, wenn er  wünscht, unter Druck,     durchgeführt    werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen       Verbindungen    in Form der freien Basen oder ihrer       Salze.    Aus den     Salzen    lassen sich in     üblicher    Weise  die freien Basen herstellen, während sich letztere auf  bekannte Art in die     Salze    überführen lassen.

   Als       Salze    kommen insbesondere diejenigen der Halogen  wasserstoffsäuren, wie der     Salzsäure,    der Schwefel  säure, Salpetersäure, Phosphorsäure,     Perchlorsäure,     Essigsäure,     Propionsäure,        Oxalsäure,        Äpfelsäure,     Zitronensäure, Weinsäure,     Methansulfonsäure,        Oxy-          äthansulfonsäure,        Aminocarbonsäuren,        Salicylsäure,          Benzoesäure    oder     Benzolsulfonsäuren,

      wie     Toluol-          sulfonsäure,    in Betracht.    Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können  nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.  Vorzugsweise verwendet man solche, die zu den ein  gangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.  



  Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können  als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Prä  parate Verwendung finden.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe  raturen in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>  Eine     Natriumäthylatlösung    aus 2,3 g Natrium  und 50     cm3    absolutem Äthanol wird mit<B>11,1</B> g       4-Mercapto-pyridin    und 19,3 g     4-Nitro-1,2-dichlor-          benzol    in 50 cm-'     Dioxan    versetzt und das Gemisch  23 Stunden unter Rühren am     Rückfluss    gekocht.

    Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte     4-(p-          Nitro-o-chlor-phenylmercapto)    -     pyridin        abgenutscht,     mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristalli  siert. F. 133-135 .  



  19 g     4-(p-Nitro-o-chlor-phenylmercapto)-pyridin     werden in 400     cm3    Äthanol mit 5 g     Rupe-Nickel    bei  Normaldruck     hydriert.    Wasserstoffaufnahme: 4,7  Liter     (Theorie    4,78 Liter). Der Katalysator wird       abfiltriert,    die Lösung stark eingeengt und mit etwas  Wasser verdünnt. Das     4-(p-Amino-o-chlor-phenyl-          mercapto)-pyridin    der Formel  
EMI0002.0107     
    kristallisiert in gelblichen, derben Prismen vom  F. 154-154,5 .  



  <I>Beispiel 2</I>  20,2 g     4-(p-Amino-phenylmercapto)-pyridin    wer  den in 80     em3        Dioxan    und 16     cm3        Pyridin    gelöst  und eine Lösung von 21 g     p-Toluolsulfochlorid    in  40     cm3        Dioxan    zugesetzt. Es tritt Selbsterwärmung  ein und die     Tosylverbindung    beginnt nach ein paar  Minuten auszukristallisieren. Nach Stehen über Nacht  wird auf Wasser gegossen, das     Kristallisat        abgenutscht     und     mit    Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet  und aus Methanol umkristallisiert.

   Das     4-(p-Toluol-          sulfonyl-aminophenylmercapto)    -     pyridin    kristallisiert  in gelben Prismen vom F. 199-200 .  



  10,68 g 4- (p -     Toluolsulfonyl    -     aminophenyl        -          mercapto)-pyridin    in 100     cm3    absolutem     Dioxan     werden unter Rühren mit 1,46g     Natriumamid    4  Stunden auf 90-100  erhitzt. Zum gebildeten Na  triumsalz werden anschliessend bei 80  in     1%    Stunde  5 g     ss-Chloräthyl-diäthylamin        zugetropft    und das  Gemisch weitere 5 Stunden bei 80  gerührt.

   Nach       Abfiltrieren    vom Kochsalz wird im Vakuum einge  dampft, der Rückstand mit 200 cm--     l00ioiger    Essig  säure behandelt, die Lösung mit Kohle filtriert, das  Filtrat mit Pottasche basisch gestellt und die Base  mit Äther wie üblich extrahiert. Zur Entfernung der           Tosylgruppe    wird das erhaltene Öl mit 100 g  75     o/oiger    Schwefelsäure 4 Stunden auf 125-130  er  hitzt. Das Gemisch wird auf Eis gegossen, unter Eis  zusatz mit     IOn    Natronlauge alkalisch gestellt und  das ausfallende Öl mit Äther extrahiert. Nach dem       Abdestillieren    des Äthers verbleibt ein braunes Öl,  welches zur Reinigung im Kugelrohr destilliert wird.

    Das 4 - [p -     (f-Diäthylamino-äthylamino)        -phenyl-          mercapto]-pyridin    der Formel  
EMI0003.0008     
    geht bei 0,05 mm     Hg    und einer     Luftbadtemperatur     von 175-l85  als schwach gelbliches Öl über. Das  mit 2 Äquivalenten     Salzsäure    auf übliche Weise her  gestellte     Dihydrochlorid    bildet gelbliche Kristalle  vom F. 193-l95 .  



  <I>Beispiel 3</I>  11,1 g     4-Mercapto-pyridin    werden mit einer Lö  sung von 2,3g Natrium in 60     cm3    Äthanol mit 20 g       2-Chlor-nitrobenzol    5 Stunden am     Rückfluss    gekocht.  Dann wird das Äthanol     abdestilliert,    das überschüs  sige     2-Chlor-nitrobenzol    mit Wasserdampf abgetrie  ben, der Rückstand in 25     cm3    5n Salzsäure gelöst,  die Lösung mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 5n  Natronlauge alkalisch gestellt. Das 4 - (o -     Nitro-          phenylmercapto)-pyridin    fällt in kristalliner Form  aus und     schmilzt    bei 120-122 .  



  15 g     4-(o-Nitro-phenylmercapto)-pyridin    werden  in     300        cm3    Äthanol mit 4 g     Rupe-Nickel    bis zum  Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das auf  diese Weise erhaltene 4-(o     Amino-phenyhnercapto)-          pyridin    der Formel  
EMI0003.0029     
    kristallisiert aus     AcetonjÄther    in farblosen Prismen  vom F. 110-111 .  



  <I>Beispiel 4</I>  11,1 g     4-Mercapto-pyridin    werden in einer Lö  sung von 2,3 g Natrium in 80     cms    absolutem Äthanol  mit 25 g     4-Chlor-3-nitro-anisol    12 Stunden unter  Rühren am     Rückfluss    gekocht. Anschliessend wird  das     Athanol        abdestilliert,    der Rückstand mit 300     cm3     5n Salzsäure versetzt und das überschüssige     Chlor-          nitro-anisol    durch Extraktion mit Essigester entfernt.

    Die     salzsaure    Lösung wird unter Eiskühlung mit 10n  Natronlauge alkalisch gestellt und die ausfallende  Base mit     Methylenehlorid    extrahiert. Das so erhal  tene     4-(o-Nitro-p-methoxy-phenylmercapto)-pyridin     wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt:  Kp. l70-171  (0,1 mm     Hg);    F. 61-63 .  



  17 g dieser Nitroverbindung werden     mit    5 g       Rupe-Nickel    in<B>150</B>     cm3    Äthanol hydriert. Man er-    hält so das 4-(o     Amino-p-methoxy-phenylmercapto)-          pyridin    der Formel  
EMI0003.0049     
    Es     kristallisiert    aus     AcetonjÄther    in farblosen  Prismen vom F. 96-97 .  



  <I>Beispiel S</I>  14,7 g trockenes     Natriumsalz    des     o-Amino-thio-          phenols    werden in 150     cms    absolutem     Dioxan    mit  11,3 g     4-Chlor-pyridin    unter Zusatz von 10     cm3          Dimethylformamid    im geschlossenen Rohr während  12 Stunden auf 140-150  erhitzt. Anschliessend     wird     im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloro  form aufgenommen, die     Chloroformlösung    mit 2n  Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen, mit       Natriumsulfat    getrocknet und eingedampft.

   Der kri  stalline Rückstand wird aus Aceton     umkristallisiert.     Man erhält das     4-(o-Amino-phenylmercapto)-pyridin     in schwach gelblichen Prismen vom F. 110-111 , die  mit dem in Beispiel 3     beschriebenen    Produkt iden  tisch     sind.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Amino- phenyl-mercaptoverbindungen der Formel EMI0003.0070 worin Ph einen Phenylenrest und R eine freie oder substituierte Aminogruppe darstellt, mit der Mass gabe, dass R in para-Stellung eines unsubstituierten Phenylenrestes für eine substituierte Aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindun gen der Formeln EMI0003.0082 miteinander umsetzt, wobei X und Y unter Verbin dung der beiden cyclischen Reste durch die Sulfid- gruppe -S- bei der Reaktion abspaltbare Reste bedeuten und Z für R oder einen in eine freie Aminogruppe überführbaren Rest steht,

   und in er haltenen Verbindungen mit einem in eine freie Aminogruppe überführbaren Rest Z diesen in die freie Aminogruppe überführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe ver wendet, in denen einer der Reste X und Y eine Mercaptogruppe und der andere einen austausch fähigen Rest darstellt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Mercapto-pyridin mit einer Verbindung der Formel N02 Ph-Hal umsetzt, worin Hal für ein Halogen atom steht, mit der Massgabe, dass Ph bei para-stän- diger Nitrogruppe für einen substituierten Phenylen- rest steht, und in erhaltenen Verbindungen die Nitro- gruppe zur Aminogruppe reduziert. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Halogen-pyridin mit einem durch den Rest Z sub stituierten Mercaptobenzol umsetzt und in erhaltenen Verbindungen einen in die Aminogruppe überführ- baren Rest Z in diese überführt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Anwesenheit von Kondensa tionsmitteln durchführt oder die Mercaptoverbindung in Form eines Metallsalzes verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit freier Amino- gruppe diese in eine substituierte Aminogruppe um wandelt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe in para-Stellung eines unsubstituierten Phenylrestes Ph die freie Aminogruppe in eine substituierte Aminogruppe umwandelt.