CH372300A - Verfahren zur Herstellung von 17-Estern des 19-Nortestosterons - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     17-Estern    des     19-Nortestosterons       Die     Erfindung    bezieht sich auf ein Verfahren  zur Herstellung von neuen Estern des     19-Nortesto-          sterons.     



  Bekanntlich üben Testosteron und seine Ester  neben einer     androgenen    Wirkung eine     anabolische     Wirkung aus. Infolge ihrer     anabolischen        Wirkung     wurden diese Verbindungen z. B. zur Behandlung  von Brustkrebs verwendet, wobei jedoch der     virili-          sierende        Einfluss    höchst     unerwünscht    ist. Man war  daher schon lange auf der Suche nach Verbindungen  mit     anabolischer    jedoch nur geringer     virilisierender     Wirkung.  



  Es     sind    Ester des     19-Nortestosterons    beschrieben,  deren     anabolische    und     androgene    Wirkung     zueinander     in sehr günstiger Beziehung stehen.

   Es handelt sich  um die Ester des     19-Nortestosterons    mit     aliphatischen          oder        cycloaliphatisch-aliphatischen        Carbonsäuren    mit  zwei bis acht     Kohlenstoffatomen    oder aromatisch  aliphatische     Carbonsäuren,    die im     aliphatischen    Teil  zwei bis drei     Kohlenstoffatome    aufweisen.  



  Von diesen bekannten Estern des     19-Norte.sto-          sterons    erwies sich der     ss-Phenylpropionsäureester     bisher am brauchbarsten, da diese Verbindung das  günstigste Verhältnis zwischen     anabolischer    und       androgener    Wirkung zeigt. Infolgedessen wird die  Verbindung in einer grösseren     Anzahl    von Fällen  appliziert, z. B.

   Brustkrebs,     Osteoporosis,        Decubitus,          verzögertes    Wachstum,     Asthenie,        Osteogenesis        imper-          fecta.    Weiter .sei auf eine grosse Zahl von Veröffent  lichungen über diese Verbindung in der     medizinischen     Literatur hingewiesen.  



  Obwohl in den meisten Fällen mit dieser Ver  bindung ausgezeichnete Ergebnisse erzielt wurden,  bestand ein Bedarf für     anabolisch    wirkende Verbin  dungen mit längerer Wirkung als der     ss-Phenylpro-          pionsäureester    des     19-Nortestosterons,    der nach  folgend kurz als     Nor-TPP    bezeichnet werden soll.         Darüberhinaus    suchte man nach Verbindungen, bei  denen das Verhältnis zwischen der     anabolischen    und  der     androgenen    Wirkung noch günstiger als im     Nor-          TPP    liegt.  



  Ziel der     Erfindung    ist ein Verfahren zur Her  stellung     neuer    Ester des     19-Nortestosterons        mit    gün  stigerem Verhältnis der     anabolischen    zur     androgenen     Wirkung als im     Nor-TPP    und mit wesentlich längerer  Wirkung,     als    sie diese Verbindung zeigt.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    zur Herstellung  von     17-Estern    des     19-Nortestosterons    ist dadurch  gekennzeichnet, dass man     19-Nortestosteron        mit    ge  sättigten und ungesättigten     aliphatischen        Carbon-          säuren        mit    9 bis 18     Kohlenstoffatomen    verestert.  



  Die     Veresterung    kann beispielsweise durch Um  setzung des     19-Nortestosterons    in einem Lösungs  mittel mit dem Säurechlorid     der    entsprechenden  Säure oder mit dem     Anhydrid    der Säure erfolgen.  



  Die Prüfung der Wirkung der Verbindungen .auf  ihr Verhältnis zwischen     anabolischer        und        androgener     Wirkung wird meist an kastrierten Ratten vorgenom  men, an denen einige Zeit nach der Verabreichung  der zu prüfenden Verbindung das Gewicht des       musculus        levator        ani        und    der     Samendrüsen        bestimmt     wird.  



  Zu gleicher Zeit wird das Gewicht dieser Organe  an Ratten gleichen Alters     bestimmt,    die nicht mit  der zu prüfenden Verbindung behandelt, sondern auf  gleiche Weise weiter behandelt wurden. Die Ge  wichtsdifferenz der     musculi        levator        ani    (d     MLA)        ist     dann ein Mass für die     ana@bolische    Wirkung und die  der     Samendrüsen    (d SV) für die     androgene    Wirkung.

    So ist das Verhältnis von d     MLA/d    SV ein Mass für  das Verhältnis zwischen     .anabolischer    und     androgener     Wirkung.  



  Für Substanzen, die für     klinische    Anwendungs  zwecke bestimmt sind, soll dieses Verhältnis so gross      wie möglich sein. Das Verhältnis sollte nicht nur zu  einer     bestimmten    Zeit nach der Gabe günstig sein,  sondern dieser günstige Wert sollte so lange aufrecht  erhalten bleiben, als die fragliche Verbindung noch  eine     Wirkung    ausübt. Es soll also nicht so sein, dass  nach der Injektion die Substanz eine gute     anabolische     Wirkung und nur einen     geringen        virilisierenden    Ein  fluss ausübt und diese Effekte sich beispielsweise  nach etwa einer Woche umkehren.  



  So eignet sich der oben angeführte Test zur Be  stimmung von     dMLA/dSV    sehr     gut    zur     Prüfung          anabolisch    wirkender Verbindungen, :da man fest  stellte, dass ein sehr guter Zusammenhang zwischen    der Wirkung dieser Substanzen in diesem Test und  bei     klinischer    Anwendung besteht.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen  wurden nach der oben angedeuteten Methode ge  prüft und mit der bisher     bekannten    Verbindung ver  glichen, von der das günstigste Verhältnis zwischen       anabolischer    und     androgener    Wirkung bekannt war,  das heisst dem     Nor-TPP.     



  Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten. Jeder       Wert    ist das Ergebnis eines Versuches, der an acht  je etwa 50 g wiegenden Ratten     durchgeführt    wurde.  



  Die Behandlung bestand in einer einzigen Gabe  von 1 mg der zu     prüfenden    Verbindung.  
EMI0002.0018     
  
    Wirkung <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> Wochen <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> nach <SEP> 6 <SEP> Wochen
<tb>  Behandlung <SEP> 4 <SEP> MLA <SEP> 4 <SEP> SV
<tb>  d <SEP> SV <SEP> AI <SEP> 4 <SEP> MLA <SEP> 4 <SEP> SV <SEP> <B>AM</B> <SEP> LA! <SEP> d <SEP> MLA <SEP> <B><U>A <SEP> SV</U></B> <SEP> A <SEP> MLA!
<tb>  <B><U>1</U> <SEP> SV</B>
<tb>  Nor-TPP <SEP> 21,4 <SEP> 9,7 <SEP> 2,2 <SEP> 5,3 <SEP> 5,4 <SEP> - <SEP> 7,0 <SEP> 7,1 <SEP>   Undecylensäure  19-nortestosteronester <SEP> 26,4 <SEP> 5,0 <SEP> 5,3 <SEP> 38,6 <SEP> 5,0 <SEP> 7,7 <SEP> 32,1 <SEP> 6,5 <SEP> 5,0
<tb>  Octencarbonsäure  19-nortestosteronester <SEP> 27,2 <SEP> 5,9 <SEP> 4,6 <SEP> 36,2 <SEP> 5,4 <SEP> 6,7 <SEP> 24,3 <SEP> 4,8 <SEP> 5,

  1
<tb>  Dodecencarbonsäure  19-nortestosteronester <SEP> 22,8 <SEP> 6,0 <SEP> 3,8 <SEP> 30,3 <SEP> 5,1 <SEP> 5,9 <SEP> 28,6 <SEP> 3,2 <SEP> 9,0
<tb>  Tetradecencarbonsäure  19-nortestosteronester <SEP> 22,6 <SEP> 4,6 <SEP> 4,9 <SEP> 22,4 <SEP> 4,2 <SEP> 5,3 <SEP> 20,1 <SEP> 3,7 <SEP> 5,4
<tb>  Ölsäure-19-nortesto  steronester <SEP> 16,8 <SEP> 3,5 <SEP> 4,8 <SEP> 24,2 <SEP> 4,0 <SEP> 6,0 <SEP> 25,7 <SEP> 4,1 <SEP> 6,3
<tb>  Caprinsäure  19-nortestosteronester <SEP> 25,0 <SEP> 2,7 <SEP> 9,2 <SEP> 62,7 <SEP> 5,5 <SEP> 11,4 <SEP> 50 <SEP> 6,8 <SEP> 7,3
<tb>  Laurinsäure  19-nortestosteronester <SEP> 23,2 <SEP> 2,7 <SEP> 8,6 <SEP> 70 <SEP> 5,8 <SEP> 12 <SEP> 58 <SEP> 6,9 <SEP> 8,4
<tb>  Myristinsäure  19-nortestosteronester <SEP> 19,4 <SEP> 2,2 <SEP> 8,8 <SEP> 42 <SEP> 4,2 <SEP> 10 <SEP> 43,7 <SEP> 4,1 <SEP> 10,7
<tb>  Palmitinsäure  19-nortestosteronester <SEP> 7,5 <SEP> 1,

  4 <SEP> 5,4 <SEP> 27,5 <SEP> 1,9 <SEP> 15 <SEP> 38,2 <SEP> 2,2 <SEP> 17,3       Aus dieser Tabelle geht hervor, dass nach vier  Wochen die Wirkung des     Nor-TPP    praktisch voll  ständig     aufgehört    hat. Bei dieser Verbindung ist  d     MLA    nach der angeführten Zeit nur sehr klein,  jedoch hat die Feststellung des     Wertes    von d     MLA/     d SV hier     keinen    Sinn (theoretisch sollten sowohl d SV  und d     MLA    0 sein, wenn überhaupt     keine    Wirkung       auftritt).    Aus der Tabelle geht ebenfalls hervor,

   dass  die erfindungsgemässen Verbindungen nicht nur eine  höhere Protein sparende     Wirkung,    sondern auch     .eine     schwächere     androgene    Wirkung ausüben und selbst  nach 6 Wochen noch ein     feststellbarer        Effekt    vor  handen ist.  



  Dass bei den erfindungsgemäss hergestellten Ver  bindungen das Verhältnis zwischen der     anabolischen       und der     androgenen    Wirkung so günstig liegt, konnte  nicht vorhergesehen werden, da bekanntlich bei der       Venesterung    von Testosteron mit einigen der in Frage  kommenden Säuren die     androgene    Wirkung sehr  stark zunimmt. Es konnte nicht erwartet werden, dass  beim     Nortestosteron    der eigentliche     anabolische     Effekt und nicht der     androgene    Effekt in derartigem  Grad verstärkt werden konnte.  



  Die erfindungsgemäss     hergestellten    Verbindungen  zeigen nicht nur günstige Wirkungen im Tierexperi  ment, sondern auch bei der klinischen Anwendung.  Beispielsweise ergab sich bei     Stickstoffumsatzbestim-          mungen    am Menschen, dass in einem bestimmten  Fall der proteinsparende Effekt des     Nor-TPP,    das  in grossem Ausmass verwendet wird, etwa 15 g täglich      während der ersten 15 Tage nach der Injektion be  trug,     während    diese Wirkung beispielsweise mit dem       Undecylensäure-    und     Caprinsäurc-nortestosteronester     etwa 25 g täglich nach Verabreichung einer gleichen  Dosis ausmachte.

   Diese grössere Wirkung, die zu der  verlängerten Wirkung     hinzutritt,    macht die erfin  dungsgemäss hergestellten Verbindungen besonders  wertvoll zur klinischen Anwendung.  



  Die     anfängliche    Wirkung des Ölsäure- und     PaJni-          tinsäure-19-Nortestosteronesters    ist etwas geringer als  die der anderen Verbindungen. Dagegen zeigen diese  Verbindungen jedoch eine     verlängerte    Wirkung, wo  durch diese Verbindungen in der     Veterinärmedizin     grosse Bedeutung erlangen, da man z. B. durch     eine     einzige Injektion bei jungen Schweinen die Protein  bildung in grossem Ausmass auf Kosten der     Bildung     von Fett verstärken kann, wodurch man in kürzerer  Zeit mehr und verbessertes     Fleisch    erhält.

   Irgendein  unangenehmer Geschmack des Fleisches ist nicht zu  befürchten, wie es der Fall ist nach der Injektion       androgen    wirkender Substanzen, da der     androgene     Effekt dieser Verbindungen     vernachlässigbar    ist.  



  Neben den Säuren mit einer Doppelbindung kom  men auch Säuren mit mehr     als    einer Doppelbindung  sowie Säuren mit einer     Dreifachbindung    zur erfin  dungsgemässen Herstellung der     erfindungsgemässen     Ester     in    Frage. Bei dem Verfahren gemäss der Erfin  dung     geht    man vorzugsweise vom Säurechlorid der  entsprechenden Säure aus.    <I>Beispiel 1</I>  a) 1 g     19-Nortestosteron,    in 3 ml     trockenem          Pyridin    gelöst und auf -20  C abgekühlt, wird mit  einer Lösung von 1 g     Undecylensäurechlorid        in    3 ml  trockenem Benzol versetzt.

   Die Mischung wird  16 Stunden bei -15  C gehalten und     dann    in Eis  wasser gegossen. Die     wässrige    Lösung wird mit Ben  zol extrahiert, die     benzolische    Lösung zuerst mit  In Natronlauge, dann mit 2n     Salzsäure    und schliess  lich mit Wasser neutral gewaschen. Hierauf     wird    die  Lösung über Natriumsulfat getrocknet,     abfiltriert    und  zur Trockene eingedampft. Die 1,63 g des Rück  standes werden in     Hexan    gelöst, diese Lösung durch  30 g neutrales Aluminiumoxyd     chromatographiert     und das     Eluat    zur Trockene eingedampft.

   Auf Grund  einer     papierchromatographischen    Analyse ergab sich,  dass der erhaltene     17-Undecylenester    des     19-Nortesto-          sterons,    der bei Zimmertemperatur ölig ist, aus     einer     einzigen Verbindung bestand.  



       [a]D    = + 39,6  (in     Chloroform);          E239        ,ct    = 15 600 (in Äthanol).  



  <I>b)</I> Auf die gleiche Weise wie in<I>a)</I>     wird    der       Octencarbonsäureester    des     19-Nortestosterons    her  gestellt. Ausbeute 88 %.  



       E..,39        lt    = 15 900 (in Äthanol).  



  c) Auf die gleiche Weise wie in a) wird der       Dodecencarbonsäureester    des     19-Nortestosterons    in  83     o/aiger    Ausbeute bereitet.  



       E239        ,t,    =<B>16200</B> (in     Äthanol).       <I>d)</I> Auf die gleiche Weise wie in<I>a)</I> wird der       Tetradecencarbonsäureester    des     19-Nortestosterons    in  einer Ausbeute von 80 % hergestellt.  



  E239     ,u    = 15 600 (in     Äthanol).     



  e) Auf die gleiche Weise wie in a) wird der       Ölsäureester    des     19-Nortestosterons    in 87      /uiger    Aus  beute bereitet.  



       E239        It    = 15 400 (in     Äthanol).     



       f)    Auf die gleiche Weise wie in<I>a)</I>     wird    der       Caprinsäureester    des     19-Nortestosterons    in praktisch  quantitativer Ausbeute hergestellt. Der Ester stellt  bei     Zimmertemperatur    ein Öl dar.  



  <B>E239</B>     y    = 16000 (in     Äthanol).     



  g) Auf die     gleiche        Weise    wie in a) wird der       Myristinsäureester    des     19-Nortestosterons    in 95     11/oiger     Ausbeute bereitet.  



  E239     y    = 15 900     (in    Äthanol).  



  <I>h)</I> Auf die gleiche Weise wie     in   <I>a)</I>     wird        in     90     o/oiger    Ausbeute der     Palmitinsäureester    des     19-          Nortestosterons    hergestellt.  



       [a]D    =     +    32,9  (in Chloroform).  



  E239     y    = 15 300 (in Äthanol);     Fp.    53 bis 56  C.    <I>Beispiel 2</I>  1 g     19-Nortestosteron    und 2 g     Laurinsäure-          anhydrid    werden in 20 ml trockenem     Pyridin    gelöst.  Die Mischung     wird    4 Stunden am     Rückfluss    zum  Sieden erhitzt, anschliessend mit 2     ml    Wasser ver  setzt und einige Stunden weiter am     Rückfluss    beim  Sieden gehalten, um den     überschuss        an    Säure  anhydrid zu zersetzen.

   Hierauf wird die Mischung       zur    Trockene verdampft, der Rückstand in Benzol  aufgenommen und danach die     benzolische    Lösung,  wie im Beispiel 1 geschildert, behandelt. Auf diese  Weise erhält man den     17-Laurinsäure-19-Nortesto-          steronester    in     95o/oiger    Ausbeute.  



       [a]D    = + 37,4  (in Chloroform).  E239     ht    = 15 900;     Fp.    45 bis 46  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17-Estern des 19-Nortestosterons, dadurch gekennzeichnet, da.ss man 19-Nortestosteron mit -einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 9 bis 18 Kohlenstoffatomen verestert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Nonancarbonsäurehalogenid als Veresterungskomponente verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, .dass man Undecylensäurechlorid als Veresterungskomponente verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Palmitinsäurechlorid .als Verc- esterungskomponente verwendet.