CH628067A5 - Verfahren zur herstellung neuer 21-acetale von steroid-21-aldehyden. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel in welcher R" Chlor oder Hydroxyl bedeutet, beide R21 dasselbe Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, Z eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, X1 und X2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, wobei X1 nur Chlor oder Fluor bedeutet, wenn Z eine Doppelbindung darstellt, ferner X2 Chlor darstellt, wenn R" Chlor ist.
Von diesen Verbindungen werden die 21,21-Bis-methyläther bevorzugt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind hochwirksame topische antientzündliche Mittel. Obgleich diese Verbindungen bei Ratten eine geringe systemische Aktivität zeigen, wenn diese mittels Standardtests bestimmt wird, z.B. mit Hilfe des Rat Thymolytic Assay und der Prüfung auf antiinflammatorische Wirkung bei dem durch Carrageen erzeugten Rattenpfoten-ödem, zeigen sie eine hohe topische Aktivität beim Menschen, bestimmt mit Hilfe des Stoughton-McKenzie Assay (Human Vasoconstrictor Assay). Trotz derTatsache, dass beilanger Verabreichung der vorliegenden Verbindungen in grossen Dosen systemische Wirkungen, wie Nebennierenatrophie, Mine-ralcorticoideffekte und Collagenstörungen auftreten können, erlaubt das günstige Verhältnis von topischer zu systemischer Aktivität die Verwendung der Verbindungen in so geringen Dosen, dass diese systemischen Effekte auf den Mindestwert herabgesetzt werden .Diese Kombination von hoher topischer antientzündlicher Aktivität und vernachlässigbarer systemischer Aktivität macht die vorliegenden Verbindungen äusserst geeignet für die Linderung von entzündlichen Störungen. Zu diesem Zweck wird eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel A oder ein pharmazeutisches Präparat, das eine solche Verbindung als Wirkstoff enthält, verabreicht.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in der Form pharmazeutischer Präparate, die für die Behandlung von entzündlichen Störungen brauchbar sind. Diese Präparate enthalten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel A im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Träger.
Geeignete Träger oder Arzneimittelgrundlagen für die topische Anwendung der neuen Steroide sind Crèmes, Salben, Lotionen, Emulsionen, Lösungen und dergleichen. Z. B. enthält eine geeignete Salbe für die topische Anwendung der Verbindun
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gen 15 bis 45 Gew.-% eines gesättigten Fettalkohols mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Behenyl-alkohol und dergleichen, und 45 bis 85 Gew.-% eines Glycollö-sungsmittels, wie Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Dipro-pylenglycol und deren Mischungen. Die Salbe kann auch 0 bis 15 Gew.-% eines Weichmachers, wie Polyäthylenglycol, 1,2,6-He-xantriol, Sorbit, Glycerin und dergleichen, 0 bis 15 Gew.-% eines Kupplungsmittels, wie einer gesättigten Fettsäure mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, z. B. Stearinsäure, Palmitinsäure, Behen-säure, einesFettsäureamids,z. B. Ölsäureamid, Palmitinsäure-amid, Stearinsäureamid, Behensäureamid, oder eines Esters einer Fettsäure mit 16 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Sorbitmonostearat, Polyäthylenglycolmonostearat, Polypro-pylenglycolmonostearat, oder des entsprechenden Monoesters anderer Fettsäuren, wie Ölsäure und Palmitinsäure, und 0 bis 20 Gew.-% eines Eindringmittels, wieDimethylsufoxyd, Dimethyl-acetamid, Dimethylformamid und dergleichen, enthalten.
Die Konzentration von Nebennierenrindensteroiden in pharmazeutischen Präparaten, die sich für die topische Anwendung eignen, hängt von der speziellen Aktivität des verwendeten
10
15
Steroides im Zusammenhang mit dem zu behandelnden Zustand und Patienten ab. Im allgemeinen werden vorteilhaft topische Präparate verwendet, die 0,005 bis 1 Gew.-% des aktiven Steroides enthalten.
In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten die folgenden Definitionen:
Die in den Formeln verwendeten unterbrochenen Linien bedeuten, dass die an die betreffenden Stellungen gebundenen Substituenten in der a-Konfiguration vorliegen.
Die in den Formeln verwendeten ununterbrochenen Linien bedeuten, dass die an die betreffenden Stellungen gebundenen Substituenten in der ß-Konfiguration vorliegen.
Der Ausdruck Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schliesst alle Isomeren ein. Typische solche Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, n-Amyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl usw.
Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht eine bevorzugte Methode zur Herstellung der Ausgangsprodukte (Stufen 1, 6 und 7) und das erfindungsgemässe Verfahren.
20
9r212I
H-C-OR
XA OR
' 21 H-C-OR
0=0
gCr-- CH?
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4
In den obigen Formeln haben R", R2', X', X2 und Z die obigen worauf der resultierende Niederschlag abfiltriert und im Vakuum
Bedeutungen. getrocknet wird, wobei man 6a,9a-Difluor-l Iß, 16a, 17a,21,21-pen-
Das Ausgangsprodukt der Formel B kann mit Vorteil folgen- tahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid erhält, dermassen hergestellt werden.
Zunächst wird ein 21-Hydroxysteroid der Formel I in Gegen- 5 b) 6a,9a-Difluor-3,llß,16a,17a,21,21-hexahydroxypregna-l,3,5-
wart eines Kupfer(II)-Katalysators, wie Cupriacetat, mit Luft in trien-20-on-16,17-acetonid-3,21,21-tris-methyläther Berührung gebracht, um das 21-Aldehydhydrat der Formel 2 300 mg 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-
herzustellen. Die Reaktion wird vorzugsweise 30 Minuten bis 6 1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid werden in einer Mischung von
Stunden lang bei einer Temperatur von 5 bis 30° C in Methanol 8 ml Orthoameisensäuretrimethylester und 2 ml Methanol ausgeführt. 10 gelöst. Dann wird das so erhaltene Gemisch mit 2 Tropfen konz.
Der erhaltene 21-Aldehydhydrat der Formel 2 wird mit einem Perchlorsäure versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre auf
Orthoameisensäuretrialkylester, wie Orthoameisensäuretri- 50° C erwärmt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit
äthylester. Orthoameisensäuretrimethylester.Orthoameisensäu- Äthylacetat verdünnt, mit Wasser solange gewaschen, bis es retri-n-propylester und dergleichen in Gegenwart einer starken neutral ist, dann über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich
Säure, wie Perchlorsäure, p-ToluolsuIfonsäure, Schwefelsäure 15 zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man die im und dergleichen, behandelt, um das 3-Alkoxy-3,5-dien-21-acetal Titel genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 168 bis 176°C. der Formel B herzustellen. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Alkanols, das dem verwendeten Orthoameisensäuretrial- c) 6,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,5-dien-
kylester entspricht, bei einer Temperatur von 50 bis 100°C2 bis 3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther
12 Stunden lang ausgeführt. 20 30 mg des nach den obigen Angaben erhaltenen, rohen Triens
Die Behandlung der so erhaltenen 3-Alkoxy Verbindung der werden in 5 ml Aceton und 2 ml Wasser gelöst, worauf diese
Formel C mit einer verdünnten organischen Säure, wie Salz- Lösung mit 1 Tropfen konz. Salzsäure versetzt wird. Nach dem säure, Schwefelsäure und dergleichen, liefert das 3-Oxo-5-en-21- Erhitzen des Reaktionsgemisches in einer Stickstoffatmosphäre acetal der Formel B. Diese Reaktion wird vorzugsweise 30 während 30 Minuten unter Rückfluss versetzt man das Reak-
Minuten bis 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis 80° C 25 tionsgemisch mit Wasser und entfernt dann das Aceton durch in wässrigem Aceton ausgeführt. Destillieren. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und
Gemäss der Erfindung wird danach das 3-Oxo-5-en-21-acetal im Vakuum getrocknet, wobei man die im Titel genannte Verbinder FormelBmit einer Base, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhy- dung vom Schmelzpunkt 267 bis 270°C erhält.
droxyd, Ammoniumhydroxyd und dergleichen, behandelt, um das 3-Oxo-4-en-21-acetal der Formel A herzustellen. Diese 30 Beispiel 1
Reaktion wird vorzugsweise 30 Minuten bis 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 30 bis 60° C in einem Lösungsmittel, wie 6a,9a-Difhior-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-
Methylenchlorid und Methanol, wässriges Aceton oder Metha- 3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther noi, ausgeführt. 100mgdesnachdenobigenAngabenerhaltenen,rohenl,5-
Die zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel B 35 Diens werden in 15 ml einer Mischung von Methylenchlorid und verwendeten21-Hydroxysteroide der Formel 1 sind im Handel Methanol (Mischungsverhältnis 2:1) gelöst, worauf diese Lösung erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt mit 1 Tropfen einer wässrigen 3n-Natriumhydroxy*dlösung ver-
werden. Informationen bezüglich der Herstellung von 21-Hydro- setzt wird. Nach dem Stehenlassen während 15 Minuten bei xysteroiden, die für die Verwendung bei der Herstellung von Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat
Verbindungen der Formeln A, B und C geeignet sind, finden sich 40 verdünnt. Die organische Phase wird hierauf abgetrennt, mit z. B. in den USA-Patenten 3 048 581und3 126 375sowiebei Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Fried et al., J. Am. Chem. Soc. 80,2338 (1958) und Mills et al., J. Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol undMethylen-
Am. Chem. Soc. 82,3399 (1960). Weitere Informationen bezüg- chlorid umkristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbin-
lich der Herstellung von 21-Hydroxysteroiden, die sich für die dung erhält.
Verwendung bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 45 Wiederholt man die obigen Massnahmen, jedoch unter Ver-
A eignen, finden sich z. B . in den USA-Patenten 2 894 963, Wendung von anderen Orthoameisensäurealkylestern als der im
3 013 033und3 119 784 sowie bei Edwards et al., Proc. Chem. obigen Absatz b) verwendete Orthoameisensäuretrimethylester,
Soc. (London), 87 (1959), Edwards et al., J. Am. Chem. Soc. 82, d. h. verwendetman beispielsweise Orthoameisensäuretriäthyl-
2318 (1960) und Taub et al., J. Am. Chem. Soc. 80, 4435 (1958). ester, Orthoameisensäuretri-n-propylester, Orthoameisensäu-
Die folgende Beschreibung von spezifischen Ausführungsfor-50 retri-n-butylester usw., so erhält man die entsprechenden 1,4-
men der Erfindung soll es dem Fachmann ermöglichen, die Dien-3,20-dion-21,21-bis-alkyläthersteroide, z. B.
Erfindung besser zu verstehen und in der Praxis auszuführen. 6,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-
3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther,
Herstellung der Ausgangsprodukte 6,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-
55 3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther,
a)6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-1,4- 6,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-
dien-3.20-dion-16,17-acetonid 3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-butyläther usw.
Eine Aufschlämmungvon 12,0g6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid in 130 ml trockenem Methanol wird mit einer Lösung von 0,68 g Cupriace- 60 Beispiel 2
tathydrat in 40 ml Methanol versetzt. Dann wird 2 Stunden lang
Luft durch das Gemisch geleitet. Danach wird das Gemisch zur Man arbeitet in ähnlicherWeise, wie dies im Beispiel 1
Trockene eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufge- beschrieben worden ist, wobei man je nach Fall bestimmte 21-
nommen und mit Wasser, dann mit einer verdünnten wässrigen Acetale verwendet. Dabei kann man zu den folgenden Verbin-
Kaliumbicarbonatlösung und danach wiederum mit Wasser 65 düngen gelangen:
gewaschen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der 6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-
resultierende Rückstand dann in Aceton gelöst. Die Acetonlö- dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 297
sung wird mit éiner wesentlichen Menge Wasser verdünnt, bis 299°C.
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6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 246 bis 250°C,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 270 bis 273° C,
9a, 1 lß-Dichlor-6a-fluor-16a, 17a,21,21-tetrahydroxypregna-l ,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 179 bis 181° C,
9a-ChIor-6a-fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-ace-tonid-21,21-bis-methyläther, Schmelzpunkt 250 bis 253° C, 6a-Chlor-l 1 ß, 16a, 17a, 21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther,
6a-Fluor-l lß, 16 a, 17a,21,21-pentahydroxypregna-l ,4-dien-3,20-
dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther,
6a,9a-Difluor-l lß, 16a, 17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-
dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-
16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther,
9a, 11 ß-Dichlor-6a-fluor-16a, 17a ,21,21-tetrahydroxypregna-l ,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther, 9a-Chlor-6a-fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther, llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-ace-tonid-21,21-bis-äthyläther, Schmelzpunkt 224 bis 227°C, 6a-Chlor-l 1 ß, 16a, 17a, 21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-
dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther,
6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-
dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-
16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther,
9a,llß-DichIor-6a-fluor-16a,17a,21,21-Tetrahydroxypregna-l,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther,
9a-Chlor-6a-fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-
dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther,
6a,9a-Difluor-llß,17a,21,21-tetrahydroxy-16a-methylpregna-l,4-
dien-3,20-dion-17-acetat-21,21-bis-n-propyläther,
llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-ace-
tonid-21,21-bis-n-propyläther,
6a-Chlor-l 1 ß, 16a, 17a, 21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther, 6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-amyläther,
6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-hexyläther, 9a-Chlor-6a-fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-octyläther, 5 9a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-butyläther, llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-ace-tonid-21,21-bis-n-octyläther.
Die topische antientzündliche Aktivität von bestimmten Ver-10 bindungen der Formel A wurde mit Hilfe des Stoughton McKenzie Assay (Human Vasoconstrictor Assay) bei erwachsenen Freiwilligen bestimmt, die keinerlei Steroide erhielten und während der letzten vier Wochen vor dem Test nicht an einer Untersuchung unter Verwendung von Steroiden teilgenommen 15 hatten.
Zwei Lösungen jeder Testverbindung wurden unmitttelbar vor der Anwendung hergestellt, indem man je 5 ml Äthanol in zwei Glasfläschchen gab, die 0,05 mg bzw. 0,005 mg Testverbindung pro Fläschchen enthielten. Die Unterarme der Versuchs-20 personen wurden dann mit den Umrissen eines mit Silikonfett überzogenen Gummigitters versehen. 10 Mikroliter (10 X) jeder Lösung wurden dann nach einem genormten Blatt zur Erzielung einer zufallsgemässen Verteilung auf die bezeichneten Quadrate aufgebracht. Darauf liess man die Unterarme der Versuchsper-25 sonen trocknen und bedeckte sie dann mit Saran und dichtete die Ränder mit Klebstreifen ab.
Die Okklusionszeit betrug 18 Stunden. Die Ablesungen der Gefässverengerung wurden 24 Stunden nach der Aufbringung vorgenommen.
30 Die Fähigkeit der Testverbindung zur Verursachung von Gefässverengerung, bezogen auf den Vergleichsstandard (Fluo-cinoloneacetonid) wird durch die folgenden Resultate erläutert:
35
Verbindung
Potenz
40
Fluocinolonacetonid (d. h. 6a,9a-Difluor-16a-hy-droxyprednisolon-16,17-acetonid) 1,0
6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-diäthyläther 1,2
45 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-dimethyläther 1,5
M
Claims (3)
- 628 0672PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-äthyläther oder 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-n-propyläther.in welcher R11 Chlor oder Hydroxyl bedeutet, beide R21 dasselbe Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, Z eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, X1 und X2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten, wobei X1 nur Chlor oder Fluor bedeutet, wenn Z eine Doppelbindung darstellt, ferner X2 Chlor darstellt, wenn Rn Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 3-Oxo-5-en-21-acetal der Formel30r21o ,orV21mit einer Base behandelt. 50
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd verwendet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-l,4-dien- 55 3,20-dion-l 6,17-acetonid-21,21-bis-methyläther,6a-Fluor-l lß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, 6a,9a-Difluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, 6a-Fluor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther,9a,llß-Dichlor-6a-fluor-16a,17a,21,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion, 16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther, llß,16a,17a,21,21-Pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-ace-6S tonid-21,21-bis-methyläther,6a-Chlor-llß,16a,17a,21,21-pentahydroxypregn-4-en-3,20-dion-16,17-acetonid-21,21-bis-methyläther.60
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