CH372661A - Verfahren zur Herstellung von Halogenpregnenen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     Halogenpregnenen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  neues, vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von       Halogenpregnenen    der Formel  
EMI0001.0005     
    worin     R1,    R2 und     R3    Wasserstoff oder eine freie  oder veresterte     Hydroxygruppe,    R4 Wasserstoff oder  eine     Methylgruppe,    X Wasserstoff, ein Chlor- oder       Fluoratom    und Y zwei Wasserstoffatome,

   eine     Oxo-          gruppe    oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte       Hydroxygruppe    bedeuten.  



  Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,  dass man     3-Enoläther    oder     3-Ketale    von Verbin  dungen der Formel  
EMI0001.0016     
    worin     R1,    R2 und R3 Wasserstoff oder eine freie  oder veresterte     Hydroxylgruppe,    R4 Wasserstoff  oder eine     Methylgruppe,    X Wasserstoff, ein     Chlor-          oder        Fluoratom,    Y zwei Wasserstoffatome,

   eine       Oxogruppe    oder Wasserstoff und eine freie oder  veresterte     Hydroxygruppe    bedeuten und die in       20-Stellung    Wasserstoff und eine freie oder     ver-          esterte        Hydroxylgruppe,    oder eine freie oder     ketali-          sierte        Oxogruppe    aufweisen, mit einem     Chlorierungs-          mittel    umsetzt,

   in erhaltenen Verbindungen     ketali-          sierte        Oxogruppen    in 3-     undloder        20-Stellung        hydro-          lysiert,    eine     20-Hydroxygruppe    zur     Oxogruppe    dehy  driert, gegebenenfalls erhaltene     3-Oxo-5a,

  6p-dichlor-          verbindungen    zu     A4-3-Oxo-6ss-chlorverbindungen          dehydrochloriert    und diese zu     44-3-Oxo-6a-chlor-          verbindungen        isomerisiert.    Falls erwünscht, können  auf beliebiger Reaktionsstufe veresterte     Hydroxy-          gruppen        hydrolysiert    bzw. freie     Hydroxygruppen          verestert    werden.  



       Verfahrensgemäss    setzt man die     3-Enoläther,    ins  besondere die     Enolmethyl-    und     Enoläthyläther    der  Ausgangsstoffe mit     unterchloriger    Säure, in erster  Linie mit solchen Mitteln um, die während der Reak  tion     unterchlorige    Säure freisetzen, wie z.

   B.     N-Chlor-          amide,        -imide,    oder     -sulfonamide,        Hypochlorite    von       Alkali-    oder     Erdalkalimetallen,    ferner     Phenyliodoso-          dichlorid.    So kann     man    beispielsweise mit     N-Chlor-          succinimid    oder     N-Chloracetamid    in einem geeigne  ten Lösungsmittel, z. B. Aceton,     Dioxan    usw., in  Gegenwart von     Natriumacetat    und Eisessig arbeiten.  



       3-Ketale,    z. B.     3-Äthylenketale,    werden mit Chlor  oder     Phenyliodosodichlorid,    z. B. in einem haloge-           eierten    Kohlenwasserstoff, wie     Tetrachlorkohlenstoff,     oder     Dimethylformamid,    gegebenenfalls in Anwesen  heit eines Katalysators, wie     Antimontrichlorid,    um  gesetzt. Die dabei als Zwischenprodukte auftreten  den     5,6-Dichlor-3-ketale    können entweder durch Be  handlung mit     Alkalisalzen    niederer Fettsäuren, z. B.

         Kaliumacetat,    in die     d-1-3-Oxo-6ss-chlorverbindungen     oder durch Behandlung mit     Chlorwasserstoffsäure    in  die     4-'    - 3 -     Oxo    - 6a -     chlorverbindungen    verwandelt  werden.  



  Zur     Isomerisierung    erhaltener     d4-3-Oxo-6ss-chlor-          zu        d-1-3-Oxo-6a-chlorverbindungen    verwendet man  saure Mittel, wie anorganische oder organische  Säuren, in erster Linie     Chlorwasserstoffsäure    in  Eisessig.  



  Die erhaltenen     d4-3-Oxo-6a-chlor-pregnene    mit  veresterten     Hydroxygruppen,    z. B. in 17-     und!oder          21-Stellung,    lassen sich nach bekannten Verfahren,  z. B. mittels     Alkalimetallalkoholaten,

          -hydroxyden     oder     -carbonaten    zu den freien     Hydroxyverbindungen          hydrolysieren.    In ähnlicher Weise lassen sich die ge  gebenenfalls als Zwischenprodukte auftretenden  Derivate mit veresterter     Hydroxylgruppe    in     20-          Stellung    in die     20-Hydroxyverbindungen    überführen.  Die gegebenenfalls notwendige     Dehydrierung    von       20-Hydroxy-    zu     20-Oxogruppen    erfolgt in bekannter  Weise, z.

   B. durch Oxydation mit     Chromtrioxyd    in  Eisessig oder     Pyridin.    Ist eine gegebenenfalls vor  handene     20-Ketalgruppierung    unter den oben ge  nannten Bedingungen nicht zur     20-Oxogruppe    ge  spalten worden, so kann dies nachträglich, z. B.  durch Behandlung mit einer Säure, wie Salzsäure,  Schwefelsäure oder     p-Toluolsulfonsäure,    erreicht  werden.  



  Zur     Veresterung    von     Hydroxygruppen,    z. B. in  17-     und/oder        21-Stellung,    wird in üblicher Weise mit       Säurehalogeniden    oder     -anhydriden,    zweckmässig in  Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie       Pyridin,    oder in Gegenwart von sauren Katalysa  toren, z. B. p -     Toluolsulfonsäure,    umgesetzt.

   Die  genannten Säurederivate leiten sich von     alipha-          tischen,        alicyclischen,    aromatischen,     araliphati-          schen    oder     heterocyclischen        Carbonsäuren,        Thio-          carbonsäuren    oder     Sulfonsäuren    ab, z.

   B. von der  Ameisensäure, Essigsäure,     Propionsäure,    den Butter  säuren,     Valeriansäuren,    wie     n-Valeriansäure    oder       Trimethylessigsäure,    den     Capronsäuren,    wie     ,8-Tri-          methyl-propionsäure,    der     önanth-,        Capryl-,        Pelargon-,          Caprin-,        Undecylsäuren,    z.

   B. der     Undecylensäure,     den     Laurin-,        Myristin-,        Palmitin-    oder     Stearinsäuren,     z. B. der Ölsäure, den     Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-    oder       Phenyl-essigsäuren    oder     -propionsäuren,    der     Benzoe-          säure,        Phenoxy-alkansäuren,    wie     Phenoxy-essigsäure,     p - Chlor -     phenoxy    -     essigsäure,        2,

  4-Dichlor-phenoxy-          essigsäure,        4-tert.        Butyl-phenoxy-essigsäure,        3-Phen-          oxy-propionsäure,        4-Phenoxy-buttersäure,    der     Furan-          2-carbonsäure,        5-tert.        Butyl    -     furan    - 2 -     carbonsäure,          5-Brom-furan-2-carbonsäure,    der     Nicotinsäure,    ferner  von     Dicarbonsäure,    wie     Oxal-,

      Bernstein- oder       Glutarsäuren,    von     substituierten        Carbonsäuren,    wie         f-Keto-carbonsäuren,    z. B. der     Acetessig-,        Propionyl-          essig-,        Butyrylessig-    oder     Caprinoylessigsäure,    von       Aminosäuren    usw.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     3-Enoläther     und     3-Ketale    sind bekannt oder lassen sich nach be  kannten Methoden aus den entsprechenden     J-1-3-          Oxoverbindungen    gewinnen.  



  Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine  hohe biologische Wirkung im     Leberglykogen-    und       Granulomtest    aus. Im     Geg;        nsatz    zu manchen in       6a-Stellung    nicht chlorierten     Corticosteroiden    zeigen  die     6a-Chlor-corticosteroide    die Nebenwirkung der       Retention    von Natrium nicht oder nur in untergeord  netem Masse. Die     21-unsubstituierten    Verbindungen  weisen dagegen eine sehr hohe     progestative    Wirkung  auf.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe  raturen in Celsiusgraden     angegeb-.n.     



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Suspension von 500 mg des     21-Acetates     von     43-5-3-Äthoxy-pregnadien    -<I>17a,21-</I>     diol    -     11,20-          dion    in einer Mischung von 10     cm3    Aceton, 2 cm 3  Wasser und 200 mg     Natriumacetat    kühlt man auf 0   ab und gibt dann 190 mg (1,2     Mol)        N-Chlorsuccin-          imid    in 0,2     cm3    Essigsäure zu. Nachdem 1 Stunde  gerührt worden ist, giesst man in Wasser,     nutscht    ab,  wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert  ihn aus Äther um.

   Das erhaltene     21-Acetat    von       6,f-Chlor-cortison    (300 mg) schmilzt bei 169-171 ;       [a]D    =     +1071    (Chloroform);     UV-Absorption:        d",;"     <B>2 2</B>     36-8        mit,        log        E        4,13.     



  1 g des erhaltenen Produktes suspendiert man  in 10     cm3    absolutem Methanol, kühlt auf 0  ab und  vermischt unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lö  sung von 60 mg Natrium in 5 cm--     :Methanol.    Die  Mischung     rührt    man 1 Stunde bei 0  unter Stickstoff,  und giesst sie in gesättigte     Natriumchloridlösung,    die  0,3     cm3    Eisessig enthält. Der Niederschlag wird  filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus       Aceton-Hexan    umkristallisiert, wobei das     613-Chlor-          cortison    erhalten wird.  



  Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangs  stoff lässt sich z. B. wie folgt gewinnen:  Eine Suspension von 1,8 g     Cortison-21-acetat    in  2 cm 3     Äthyl-orthoformiat,    0,1     cm3        abs.    Äthanol und  10 cm'     abs.        Dioxan    wird mit 0,5     cm3        Dioxan,    ent  haltend 0,025     cm3        konz.    Schwefelsäure vermischt  und 5 Minuten kräftig     gerührt,    wobei eine homogene  Lösung erhalten wird.

   Diese wird 20 Minuten bei       25     stehengelassen, dann mit 1     cm3        Pyridin    ver  setzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der       sirupöse    Rückstand kristallisiert auf Zugabe von  Methanol, das etwas Wasser enthält. Durch Kristalli  sation aus Methanol, das wenig     Pyridin    enthält, ge  winnt man das reine     21-Acetat    von     J3.5-3-Äthoxy-          pregnadi--n-17a,21-diol-11,20-dion;    F.     193-195,5 .     



  In analoger Weise erhält man, ausgehend von       9a-Chlor-    und     9a-Fluor-cortison-21-acetat,    die ent  sprechenden     3-Enoläther.         Wird dabei das     Athylorthoformiat    durch     Propyl-          orthoformiat    ersetzt, so erhält man die entsprechen  den     3-Propylenoläther.     



  <I>Beispiel 2</I>  500 mg des     21-Acetates    von     A3.5-3-Äthoxy-          pregnadien-17a,21-diol-11,20-dion    wird nach den  Angaben in Beispiel 1 in das     43,5-3-Äthoxy-          pregnadien    - 17a,21 -     diol    - 11,20 -     dion    übergeführt  (F.     180-182e),    das bei der Behandlung mit     N-Chlor-          succinimid    das in Beispiel 1 beschriebene     6ss-Chlor-          cortison        liefert.     



  <I>Beispiel 3</I>  Analog den Angaben in Beispiel 1 erhält man,  ausgehend von den     21-Acetaten    von     J3#5-3-Äthoxy-          pregnadien-9a-chlor-17a,21-diol-11,20-dion    und von       J.",5-3-Athoxy-pregnadien-9a-fluor-17a,21-diol-11,20-          dion,    die     21-Acetate    und     21-Hydroxyverbindungen     von     6ss,9a-Dichlor-cortison    und     6ss-Chlor-9a-fluor-          cortison.     



  In den obigen Beispielen kann an Stelle des       3-Äthylenoläthers    von einem andern     3-Alkylenoläther     ausgegangen und das     N-Chlorsuccinimid    durch       N-Chloracetamid    ersetzt werden.  



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Mischung von 500 mg     6i3-Chlor-cortison,     5     cm3        Pyridin    und 0,5     cm3        Propionsäureanhydrid     lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen,  verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Essigester,  wäscht mit Wasser, verdünnter     Salzsäure,        5o/oiger          Natriumcarbonatlösung    und Wasser, trocknet über       Natriumsulfat    und dampft ein.

   Der Rückstand liefert  nach Umkristallisation aus     Aceton-Hexan    das     21-          propionat    von 6ss     -Chlor    -     cortison;        Ä",a,    238     my,     log     E    = 4,15.  



  Wenn im obigen Beispiel das     Propionsäure-          anhydrid    durch ein anderes     Anhydrid,    z. B. von  Säuren mit 3-l2     Kohlenstoffatomen    ersetzt wird, so  erhält man die entsprechenden     21-Ester    von     6ss-          Chlor-cortison.    In analoger Weise werden die       21-Ester    von     6ss,9a-Dichlor-cortison    und     6ss-Chlor-          9a-fluor-cortison    hergestellt.  



  <I>Beispiel 5</I>  Ein langsamer trockener Strom von Chlorwasser  stoff wird unter 18  in eine Lösung von 1 g des       21-Acetates    von     6ss-Chlor-cortison    in 50     cm3    Eis  essig eingeleitet. Nach 2 Stunden giesst man die Re  aktionslösung in Wasser,     nutscht    ab, wäscht den  Rückstand mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn  aus     Aceton-Hexan,    wobei das     21-Acetat    von       6a-Chlor-cortison    erhalten wird; F. 197 ,     [a]D    = 176 .  



  In analoger Weise werden die     21-Acetate    von       6ss,9a-Dichlor-    und     6ss-Chlor-9a-fluor-cortison    in die  entsprechenden     6a-Chlorverbindungen        isomerisiert.     Das     6a-Chlor-9a-fluor-cortison-21-acetat    schmilzt bei  2141,     [a]D    = + 132<B>0</B>.

      <I>Beispiel 6</I>  2,5 g 45 - 3,20 -     Bisäthylendioxy    -     pregnen-11ss,          17a,21-triol    löst man in 50     cm3    Chloroform, enthal  tend 20 mg     Antimontrichlorid,    kühlt die Lösung auf  -20  und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung  von Chlor in Chloroform zu, bis die Lösung gefärbt  bleibt. Die Reaktionsmischung wird mit 5     o/eiger          Natriumcarbonatlösung,        verdünnter        Salzsäure    und  Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.

         Kristallisation    des Rückstandes aus     Essigester-Me-          thanol    liefert das     5a,6ss    -     Dichlor    - 3,20 -     bisäthylen-          dioxy-pregnan-1        lss,17a,21-triol.     



  Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in  350     cm3    Äthanol mischt man mit 50     cm3        8"/o,    (Vo  lumen) Schwefelsäure und kocht 40 Minuten auf  dem Dampfbad. Nach dem Kühlen wird die Mi  schung mit festem     Natriumbicarbonat        neutralisiert,     filtriert und im Vakuum eingedampft.

   Der Rück  stand wird mit Essigester extrahiert, der Essigester  mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock  net und im Vakuum zur Trockne verdampft.     Kristalli-          sation    des Rückstandes aus     Aceton-Hexan    liefert  das     5a,6ss    -     Dichlor    -     pregnan    -11     ss,17a,21-triol-3,20-          dion.     



  2 g dieser Verbindung löst man in 50     cm3     wasserfreiem Aceton, vermischt mit frisch entwässer  tem     Kaliumacetat    und kocht 1 Stunde. Die Lösung  wird dann filtriert, die Hauptmenge des Acetons im  Vakuum verdampft, der Rückstand mit Wasser ver  dünnt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird  mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock  net und im Vakuum verdampft. Der Rückstand lie  fert nach Kristallisation aus     Aceton-Hexan        6ss-CWor-          hydrocortison.     



  1 g     6ss-Chlor-hydrocortisoii    löst man in 10 cm?,       Pyridin,    vermischt mit 1     cm3        Acetanhydrid    und lässt  über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wird  in Wasser gegossen, 1/2 Stunde auf dem Dampfbad  erhitzt, abgekühlt und der Niederschlag     abfiltriert,     mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kristallisation  aus     Aceton-Hexan    liefert das     6ss-Chlor-hydrocortison-          21-acetat.     



  Ein langsamer trockener     Chlorwasserstoffstrom     wird bei einer Temperatur unter 18  in eine Lösung  von 500 mg     6ss-Chlor-hydrocortison-21-acetat    in  20     cm3    Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden giesst  man die Reaktionslösung in Wasser,     nutscht    den  Niederschlag ab, wäscht ihn     mit    Wasser und kristalli  siert ihn nach dem Trocknen aus     Aceton-Hexan,    wo  bei     6a-Chlor-hydrocortison-21-acetat    erhalten wird;  F. 174-176 ,     [a]D    = +     97 .     



  <I>Beispiel 7</I>  Analog den Angaben in Beispiel 6 erhält man,  ausgehend von     45-9a-Fluor-3,20-bisäthylendioxy-          pregnen-llss,17a,21-triol    über die Zwischenstufen       5a,6ss-Dichlor-9a-fluor-3,20-bisäthylendioxy-pregnan-          11ss,17a,2I    -     triol,        5a,6ss    -     Dichlor    -     9a-fluor-pregnan-          llss-17a,21-triol-3,20-dion,        6ss-Chlor-9a-fluor-hydro-          cortison    (F.

   194-195 ,     lab    =     +4411)    und sein           21-Acetat    das     6a-Chlor-9a-fluor-hydrocortison-21-          acetat;    F. 134-143 ,     [a]D    =<B>+880.</B>  



  <I>Beispiel 8</I>       6P-Chlor-hydrocortison    und     6ss-Chlor-9a-fluor-          hydrocortison    lassen sich nach den Angaben von  Beispiel 4 in     ihre        21-Ester,    z. B. die     21-Propionate     und die Ester von Säuren mit 3 bis 12 Kohlenstoff  atomen überführen.  



  <I>Beispiel 9</I>  Eine Mischung von 2 g des     21-Acetates    von       d3>5-3        Äthoxy-pregnadien-17a,21-diol-20-on,    40     cm3     Aceton, 8     cm3    Wasser und 800 mg     Natriumacetat     kühlt man auf 0  ab und behandelt mit 800 mg       N-Chlorsuccinimid    und dann mit 0,8     cm3    Eisessig.

    Die Mischung rührt man 1 Stunde bei 0 , giesst sie  in Wasser, putscht den Niederschlag ab, trocknet  und     kristallisiert        ihn    aus Äther, wobei das     21-Acetat     von     d4-6ss-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion    er  halten wird, das nach weiterer Kristallisation aus       Aceton-Hexan    bei 193-l94      schmilzt;        [a]D    =  +41,13  (Chloroform);     Ä",a,    240     mu.,    log     e    4,15.  



  Anstelle des     3-Äthoxy-    kann auch ein anderes       3-Alkoxy-,    z. B. das     3-Methoxyderivat,    als Aus  gangsstoff verwendet werden, und dieses statt mit       N-Chlorsuccinimid    mit     N-Chloracetamid    umgesetzt  werden.  



  Nach den Angaben von Beispiel 5 lässt sich das       21-Acetat    von     d4-6ss-Chlor-pregnen-17a21-diol-3,20-          dion    mittels Chlorwasserstoff zum     21-Acetat    von       d-1-6a-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion        isomeri-          sieren,    das nach Kristallisation aus     Aceton-Hexan     bei 189-190      schmilzt;        [a]D    =<B>+870</B> (Chloroform);  238     mu,    log a 4,17.  



  Hydrolyse des obigen     21-Acetates    mittels     Na-          triummethylat    nach dem in Beispiel 1 beschriebenen       Verfahren    liefert das freie     d-1-6a-Chlor-pregnen-          17a,21-diol-3,20-dion        (@,",a@    238     m,u,    log     E    = 4,15)  bzw. das     ,1-1-6ss-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion     240     m@t,    log     s    = 4,18).  



  Nach den Angaben in Beispiel 4 erhält man,  ausgehend von den obigen     21-Olen,    die     21-Ester     von     J,1-6a-Chlor-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion    und       d-1-6ss-Chlor-pregnen    -17a,21-     diol-3,20-dion,    z. B.  die     21-Acetate,        21-Propionate    oder die     21-Ester    von  Säuren mit 4 bis 12     Kohlenstoffatomen.     



  <I>Beispiel 10</I>  Eine Suspension von 1 g des     21-Acetates    von       45-3-Äthylendioxy        pregnen    -17a,21-     diol-11,20-dion     in 5     cm3        Dimethylformamid    kühlt man auf 0  ab,  gibt 650 mg     Phenyljodosodichlorid        hinzu,        rührt    1  Stunde bei 0  und giesst dann in Eiswasser, das 1     cm3          Pyridin    enthält.

   Das Reaktionsprodukt wird mit     Me-          thylenchlorid        extrahiert,    der Extrakt mit Wasser ge  waschen, und bei Raumtemperatur im Vakuum ver  dampft. Der Rückstand wird mit 10     cm3    Wasser und  10     cm3        Hexan    behandelt, der erstarrte Teil     abge-          nutscht    und getrocknet. Das erhaltene Produkt stellt  das     21-Acetat    von 5a,6ss-Dichloro-3-äthylendioxy-         pregnan-17a,21-diol-11,20-dion    dar, das durch Kri  stallisation aus     Aceton-Hexan        gereinigt    werden kann.  



  1 g der obigen Verbindung suspendiert man in  15     cm3    Eisessig und leitet bei einer Temperatur unter  18  während 2 Stunden einen trockenen Chlorwasser  stoffgasstrom ein. Dann giesst man in Eiswasser, das  2 g     Natriumacetat    enthält, putscht ab, wäscht den  Rückstand und     kristallisiert    ihn nach dem Trocknen,  wobei das     21-Acetat    von     6a-Chlor-cortison    erhalten  wird; F. 197 ,     [a]D    = +     176''.     



  <I>Beispiel<B>11</B></I>  Eine Suspension von 300 mg des Ausgangsstoffes  von Beispiel 10 in 5     cm3        Dimethylformamid    kühlt     man     auf 0  ab und gibt 0,8     cm-'    einer Lösung von Chlor  in     Tetrachlorkohlenstoff    (0,062 g Chlor pro     cm3)     zu, rührt 1 Stunde bei 0 , und gibt dann 20     cm3     Wasser zu, das einige Tropfen     Pyridin    enthält. Das  Reaktionsprodukt wird mit     Methylenchlorid    extra  hiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und bei  Raumtemperatur im Vakuum verdampft.

   Der Rück  stand     liefert    nach Behandlung mit     Chlorwasserstoff-          Eisessig    und Kristallisation aus     Aceton-Hexan    das       21-Acetat    von     6a-Chlor-cortison.     



  <I>Beispiel 12</I>  Nach den Angaben in den Beispielen 10 und 11  lassen sich die     21-Acetate    von     J5-9a-Chlor-    und       J5--9a-Fluor    - 3 -     äthylendioxy-pregnen-17a,21-diol-          11,20-dion    über die entsprechenden Zwischenpro  dukte in die     21-Acetate    von     6a,9a-Dichlor-cortison     und     6a-Chlor-9a-fluor-cortison    überführen; F. 214 ,       lab    = + 132 .  



  <I>Beispiel 13</I>  Wird in den Beispielen 10 und 11 anstelle des  dort verwendeten Ausgangsstoffes vom     21-Acetat    von       d3,5_3-Äthoxy    -     pregnadien    -17a,21-     diol-11,20-dion     ausgegangen, so erhält man als Reaktionsprodukt  eine Mischung der     21-Acetate    von 6a- und     6i3-Chlor-          cortison,    das durch Behandlung mit Chlorwasserstoff  gas das     21-Acetat    von     6a-Chlor-cortison    liefert.  



  In analoger Weise erhält man, ausgehend von  den     21-Acetaten    von     13.5_9a    -Chlor - 3 -     äthoxy-          pregnadien-17a,21-diol-11,20-dion    und     ,3,5-9a-          Fluor-3-äthoxy-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion    als  Endstoffe, die     21-Acetate    von     6a,9a-Dichlor-cortison     und     6a-Chlor-9a-fluor-cortison    bzw. die entsprechen  den     6ss-Chlorverbindungen.     



  <I>Beispiel 14</I>  Eine Suspension von 6 g des     21-Acetates    von       2a-Methyl-cortison    in einer Mischung von 7     cm3          Äthyl-orthoformiat,    0,4     cm3        abs.    Äthanol und 30     cm3          abs.        Dioxan    behandelt man mit 0,5     cm3        Dioxan,     das 0,075     cm3        konz.    Schwefelsäure enthält,     rührt     die Mischung während 5 Minuten heftig, und lässt  sie 20 Minuten bei 25  stehen.

   Dann gibt man 3     cm3          Pyridin    zu und verdampft im Vakuum zur Trockne.  Der Rückstand kristallisiert auf Zugabe von 5     cm3     Methanol, das einige Tropfen Wasser enthält. Um-           kristallisation    aus Methanol, das wenig     Pyridin    ent  hält, liefert das     21-Acetat    von     43,5-2a-Methyl-3-          äthoxy-pregnadien-17a,21-diol-11,20-dion;    240  bis<I>242</I>     mct,    log     e        ---    4,28.  



  5 g des obigen     Enoläthers    vermischt man mit  100 cm' Aceton, 20     cm3    Wasser und 2 g Natrium  acetat, kühlt auf 0  ab und behandelt mit 1,8 g       N-Chlorsuccinimid    und 2     cm3    Eisessig. Nach 1  Stunde Rühren bei 0  wird in Wasser gegossen, der  Niederschlag     abgenutscht,    mit Wasser gewaschen,  getrocknet und aus Äther kristallisiert, wobei das       21-Acetat    von     2a-Methyl-6ss-chlor-cortison    erhalten  wird;     i        ",a,    236-238     mu,    log     e    = 4,12.  



  Ein langsamer trockener Strom Chlorwasserstoff  gas wird bei einer Temperatur unter 18  in eine Lö  sung von 3 g der obigen Verbindung in 150     cm3     Eisessig eingeleitet. Nach 2 Stunden giesst man in  Wasser, filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser  und kristallisiert ihn aus     Aceton-Hexan,    wobei das       21-Acetat    von     2a-Methyl-6a-chlor-cortison    erhalten  wird;     A","    234     m,y,    log     e    = 4,15.  



  In analoger Weise wird das     21-Acetat    von       9a-Fluor-2a-methyl-cortison    über das     21-Acetat    von       J3@5-9a-Fluor-2a-methyl-3-äthoxy-pregnadien-17a,21-          diol-11,20-dion    in die     21-Acetate    von 6a- und     6ss-          Chlor-2a-methyl-9a-fluor-cortison    übergeführt.  



  <I>Beispiel 15</I>  1 g 21 Acetat von     6a-Chlor-2a-methyl-cortison     wird mit 10     cm3        abs.    Methanol vermischt, auf 0   abgekühlt, tropfenweise in Stickstoffatmosphäre mit  einer kalten     Lösung    von 70 mg Natrium in 5     cm3          abs.    Methanol versetzt, und     1/2    Stunde gerührt. Dann  wird in kalte gesättigte     Natriumchloridlösung    ge  gossen, die 0,5     cm3    Eisessig enthält.

   Der Nieder  schlag wird     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen, ge  trocknet und aus     Aceton-Hexan        kristallisiert,    wobei  das     6a-Chlor-2a-methyl-cortison    erhalten     wird.     



  In analoger Weise lassen sich die     21-Acetate    von  6a- und     6ss-Chlor-2a-methyl-9a-fluor-cortison    zu  den entsprechenden     21-Hydroxyverbindungen        hydro-          lysieren.     



  <I>Beispiel 16</I>  Analog den Angaben in den Beispielen 14 und  15 wird das aus dem     21-Acetat    von     44-2a-Methyl-          pregnen-17a,21-diol-3,20-dion    erhältliche     21-Acetat     von     ,43.5-2a    -     Methyl    - 3 -     äthoxy-pregnadien-17a,21-          diol-3,20-dion    in die     21-Acetate    von     44-6ss-Chlor-          2a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion    und 44-6a  Chlor - 2a -     methyl-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion,

      in  die entsprechenden     21-Hydroxyverbindungen    und in  die     21-Ester    von     44-6ss-Chlor-2a-methyl-pregnen-          17a,21-diol-3,20-dion    und     44-6a-Chlor-2a-methyl-          pregnen-17a,21-diol-3,20-dion    übergeführt.  



  <I>Beispiel 17</I>  Eine Lösung von 5 g des     21-Acetates    von       Desoxy-corticosteron    in 35     cm3        abs.        Dioxan    und  5     cm3        Äthyl-orthoformiat    wird mit 150 mg     p-Toluol-          sulfonsäure    versetzt und 35 Minuten bei Raumtempe-         ratur    gerührt. Dann gibt man 5     cm3        Pyridin    und so  viel Wasser zu, bis das Reaktionsprodukt ausfällt.

    Der Niederschlag wird     abgenutscht,    mit Wasser ge  waschen, getrocknet und aus Methanol umkristalli  siert, wobei das     21-Acetat    von     d3,5-3-Äthoxy-          pregnadien-21-ol-20-on    erhalten wird, das bei 136  bis 138      schmilzt;        [a]D    =     -31     (Chloroform);     2",a,    240  bis<I>242</I>     my,    log     e    4,33.  



  Eine Mischung von 4 g des obigen     Enoläthers,     125     cm3    Aceton, 16     cm3    Wasser, 1,6g Natrium  acetat, 1,9g     N-Chlorsuccinimid    und 1,6     cm3    Eis  essig rührt man während 1 Stunde bei 0-5  und  giesst dann in Wasser.

   Der Niederschlag     wird        abge-          nutscht,    mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus  Aceton kristallisiert, wobei das     21-Acetat    von     6ss-          C'hlor-desoxycorticosteron    erhalten wird, das bei  164-166  schmilzt;     [ ]D    =<B>+650</B> (Chloroform);  240     mu,    log     e    4,18.

   Durch Behandlung mit  Chlorwasserstoff in Eisessig nach den vorhergehen  den Beispielen erhält man daraus das     21-Acetat    von       6a-Chlor-desoxycorticosteron,    das bei 162-164   schmilzt;     [ ]D    = + 127  (Chloroform);     .1",a,    236     my,     log     e    4,19.  



  Geht man von einem andern 21 Ester, z. B. vom       21-Benzoat    oder     21-Önanthat    von     Desoxycortico-          steron    aus, so erhält man die entsprechenden       21-Ester    von 6a- und     6ss-Chlor-desoxycorticosteron.     



  Aus den obigen     21-Estern    erhält man das     6a-          und        6ss-Chlor-desoxycorticosteron    durch Hydrolyse  nach den Angaben von Beispiel 1, die wiederum     in          21-Stellung    verestert werden können.  



  <I>Beispiel 18</I>  Eine Mischung von 5 g     3-Äthylenoläther    von  Progesteron, erhalten durch Mischung von Progeste  ron mit     Äthyl-orthoformiat    und     p-Toluolsulfonsäure     in     Dioxanlösung,    2 g wasserfreiem     Natriumacetat,     100 cm?, Aceton und 20     cm3    Wasser     kühlt    man auf  0-5 , gibt 3,9g     N-Chlorsuccinimid    und 20     cm3    Eis  essig zu und rührt die Mischung 1/2 Stunde bei 0-5 .  Dann wird mit 250     cm3    Wasser verdünnt und über  Nacht     im    Kühlschrank stehengelassen.

   Der Nieder  schlag wird     abgenutscht,    mit Wasser gewaschen,     im     Vakuum getrocknet und aus Aceton     kristallisiert,     wobei das     6ss-Chlor-progesteron    vom F. 185-187   erhalten     wird.     



  In eine Suspension von 3 g     6f-Chlor-progesteron     in 50     cm3    Eisessig leitet man zwischen 10 und 15   einen langsamen Strom von     Chlorwasserstoffgas    ein.  Nach 1 Stunde giesst man die Mischung in Wasser,  putscht vom Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser,  trocknet und kristallisiert ihn aus Äther, wobei das       6a-Chlor-progesteron    erhalten wird, das bei 130  bis 132      schmilzt;        [a]D    = + 130  (Chloroform);  236-238     mu,    log     e    4,19.  



  <I>Beispiel 19</I>  Wird der     3-Äthylenoläther    von     17a-Acetoxy-proge-          steron,    aus     17a-Acetoxy-progesteron    nach den     Angaben     der vorhergehenden Beispiele erhältlich, nach dem     in         Beispiel 18 beschriebenen Verfahren mit     N-Chlor-          succinimid    umgesetzt, so erhält man das     6ss-Chlor-1        7a-          acetoxy-progesteron,das    nach Kristallisation aus Aceton  bei     220-222     schmilzt;     lab    = + 11  (Chloroform);

    240     m,u,    log e 4,20. Durch Behandlung mit       Chlorwasserstoff-Eisessig    wird diese Verbindung zum       6a-Chlor-17a-acetoxy-progesteron        isomerisiert,    das  nach Kristallisation aus     Aceton-Hexan    bei 180-181        schmilzt;        [a1D    = + 37  (Chloroform);     2,"a,    236     m,u,     log e 4,20.  



  Wird von andern     17a-Estern    ausgegangen, so er  hält man die entsprechenden     17a-Ester    von 6a- und       6f'-Chlor-17a-hydroxy-progesteron.     



  <I>Beispiel 20</I>  Eine Mischung von 4 g des     21-Acetates    von       J        3.5_9        a_Fluor-3-äthoxy        -pregnadien-11        ss,17        a,21-triol-          20-on,    2,1g wasserfreies     Natriumacetat    und 120     cms     Aceton kühlt man auf 0  ab und gibt 3,7 g     N-Chlor-          succinimid    und 2     cm3    Eisessig zu. Die Mischung  rührt man 3 Stunden bei 0-5  und fügt dann Eis  wasser zu.

   Nach Stehen über Nacht bei etwa 0  wird       abgenutscht,    mit Wasser gewaschen, im Vakuum  verdampft und aus     Äther-Aceton,    enthaltend wenig       Pyridin,    umkristallisiert, wobei der     21-Acetat    von       6ss-Chlor-9a-fluor-hydrocortison    erhalten wird,     A"m,     238     mu,    log e 4,17;     lab    = +     40     (Chloroform).  



  Eine Mischung von 3 g der obigen Verbindung  und 120 cm-' Eisessig vermischt man mit 4     cm3        konz.          Salzsäure,    lässt die Mischung 2 Stunden bei Raum  temperatur stehen, verdünnt mit Wasser und     nutscht     den Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert ihn  aus     Aceton-Hexan,    wobei das     21-Acetat    von     6a-          Chlor-9a-fluor-hydrocortison    erhalten wird,     2"a,     235     nu,    log     a    4,12;     [a]D    = +     92     (Chloroform).  



  In analoger Weise wird, ausgehend vom     21-Acetat     von     43.5_9a-Chlor-3-äthoxy-pregnadien-11ss,17a,21-          triol-20-on,    das     21-Acetat    von     6ss,9a-Dichlor-hydro-          cortison    und     6a,9a-Dichlor-hydrocortison    hergestellt;  i     ",;"   <B>236</B>     mu,    log     e    = 4,15.  



  Anstelle der obigen     3-Äthoxyderivate    können  auch andere 3     Alkoxy-,    wie das     3-Propoxyderivat,     als Ausgangsstoffe verwendet werden.  



       N=Chlorsuccinimid    lässt sich durch     N-Chlor-          acetamid    oder ein     Hypochlorit    eines Alkali- oder       Erdalkalimetalls    ersetzen.  



  Der Ausgangsstoff dieses Beispiels lässt sich z. B.  wie folgt herstellen:  Eine Mischung von 5 g     9a-Fluor-hydrocortison-          21-acetat,    35 cm-'     Dioxan,    5     cm3        Äthyl-orthoformiat     und 150 mg     p-Toluolsulfonsäure        rührt    man 35 Mi  nuten und gibt dann 5     cm3        Pyridin    und so viel  Wasser, bis das Reaktionsprodukt vollständig ausge  fallen ist, zu.

   Der Niederschlag wird     abgenutscht,    mit  Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert,  wobei das     21-Acetat    von     43,5-9a_Fluor-3-äthoxy-          pregnadien-llss,17a,21-triol-20-on    vom F. 158-162   erhalten wird,     A","    240     my,    log     a    4,31.

      <I>Beispiel 21</I>  Eine Mischung von 4 g des     16,17-Diacetates    von       üa,5-3-Äthoxy-pregnadien-I6(c,17a-diol-20-on,    2,1 g  wasserfreies     Natriumacetat    und 120     cm3    Aceton  wird auf 0  abgekühlt, dann mit 3,7 g     N-Chlorsuccin-          imid    und 2 cm- Eisessig versetzt und, wie in Bei  spiel 20 angegeben, weiterverarbeitet, wobei das       16,17-Diacetat    von     J-1-6i3-Chlor-pregnen-16a,17a-          diol-3,20-dion    erhalten wird, das sich mittels Salz  säure zum     16,

  17-Diacetat    von     J1-6a-Chlorpregnen-          16a,17a-diol-3,20-dion        isomerisieren    lässt; 236  bis 238     m,u,    log e = 4,17.  



  In analoger Weise erhält man, ausgehend vom       16,17,21-Triacetat    von     J3,3-3-Äthoxy-pregnadien-          16a,17a,21-triol-20-on,    das     16,17,21-Triacetat    von       4-1-6ss-    und     d-1-6a-Chlor-pregnen-16a,17cc,21-triol-          3,20-dion.     



  Anstelle der obigen     16,17-Diacetate        resp.   <B>16,17,</B>       21-Triacetate    kann auch von höheren     16,17-Diestern          resp.        16,17,21-Triestern    ausgegangen werden, wobei  die entsprechenden     16,17-Diester        resp.        16,17,21-Tri-          ester    der obigen Endstoffe erhalten werden.  



  <I>Beispiel 22</I>  Eine Mischung von 2 g     Hydrocortison-21-acetat,     12     cm3        abs.        Dioxan    und 4,8     cm3        Trifluoressigsäure-          anhydrid    rührt man 18 Stunden bei Raumtemperatur  und giesst dann in Eiswasser. Das Reaktionsprodukt  wird mit 4     Portionen        Methylenchlorid        extrahiert,    der  Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Be  handlung des Rückstandes mit Äther ergibt das rohe       Hydrocortison-11-trifluoracetat-21-acetat,    das nach       Chromatographie    an Aluminiumoxyd und Kristalli  sation aus     Aceton-Hexan    bei 206-207      schmilzt,          [a]D    = + 165,7  (Chloroform);     i",;"    238-240     m.ct,     log e 4,17.  



  Eine Mischung von 2 g des obigen     Diesters,    24     cm3          abs.        Dioxan,    2 cm-     Äthyl-orthoformiat    und 80 mg     p-To-          luolsulfonsäure    wird bei Raumtemperatur gerührt, bis  alles in Lösung gegangen ist und lässt noch Stunde  stehen. Dann giesst man in Wasser, kühlt ab und       extrahiert    mit     Methylenchlorid.    Der Extrakt wird  mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet  und im Vakuum eingedampft.

   Der ölige Rückstand  stellt das     11-Trifluoracetat-21-acetat    von     J3.5-3-          Äthoxy    -     pregnadien    - 1     lss,17a,21    -     triol    - 20 - an dar,       [a]D    =   0" (Chloroform);     2:",,"    240-242     m < r,    log a  4,15. Das Produkt kann durch Kristallisation aus       Aceton-Hexan    gereinigt werden, es kann aber auch  ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet  werden.  



  Das obige Rohprodukt wird mit 68     em3    Aceton,  0,9 g wasserfreiem     Natriumacetat,    9     cm3    Wasser und  1,42 g     N-Chlor-succinimid    vermischt und mit 0,9     cm3     Eisessig behandelt. Die Mischung rührt man     1/2    Stunde  bei 0 , gibt dann     Kochsalzlösung    zu und     rührt    noch       1/2    Stunde bei 0 .

   Das Reaktionsprodukt wird mit       Methylenchlorid    extrahiert, der Extrakt mit     Natrium-          carbonatlösung    und Wasser gewaschen, über Na-           triumsulfat    getrocknet und im Vakuum verdampft.  Der ölige Rückstand stellt das     11-Trifluoracetat-21-          acetat    von     6a-Chlor-hydrocortison    dar, das durch  Kristallisation aus     Aceton-Hexan    gereinigt werden.  kann.  



  1 g des obigen Esters wird bei 0  mit 10     cms     Methanol, enthaltend 100 mg     Kaliumhydroxyd,    be  handelt und 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann  wird mit Eisessig neutralisiert, mit Wasser verdünnt,  bis das Reaktionsprodukt vollständig ausgefallen ist,       abgenutscht,    der Rückstand     mit    Wasser gewaschen,  getrocknet und aus     Methylenchlorid    umkristallisiert,  wobei das     6a-Chlor-hydrocortison    erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnene der Formel EMI0007.0013 worin R1, R' und Rs Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, R-4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, X Wasserstoff, ein Chlor- oder Fluoratom und Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxo- gruppe oder Wasserstoff und eine freie oderveresterte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man 3-Enoläther oder 3-Ketale von Verbin dungen der Formel EMI0007.0025 die in 20-Stellung Wasserstoff und eine freie oder ver- esterte Hydroxygruppe oder eine freie oder ketali- sierte Oxogruppe aufweisen, mit einem Chlorierungs- mittel umsetzt,

   in erhaltenen Verbindungen ketali- sierte Oxogruppen in 3- undloder 20-Stellung hydro- lysiert, eine 20-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehy driert, gegebenenfalls erhaltene 3-Oxo-5a,

   6ss-dichlor- verbindungen zu 44-3-Oxo-6ss-chlorverbindungen dehydrochloriert und diese zu 44-3-Oxo-6a-chlor- verbindungen isomerisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxygruppen verestert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Chlorierung mittels N-Chlorsuccinimid oder N-Chloracetamid durchführt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Chlorierung mittels Chlor oder Phenyliodosodichlorid durchführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Isomerisierung von 44- 3-Oxo-6ss-chlor-pregnenen zu 44-3-Oxo-6a-chlor- pregnenen mittels einer starken Säure durchführt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-Enoläther von Cortison-acetat, 9a-Chlor-cortison-acetat, 9a-Fluor-cortison-acetat, Hydrocortison-11-trifluoracetat-21-acetat, 9a-Chlor- oder 9a-Fluor-hydrocortison-acetat, 2a-Methylcortison-acetat, 2a-Methyl-9a-chlor- oder 2a-Methyl-9a-fluor-cortison-acetat, 44-Pregnen-3,20-dion-17a,21-diol-17,21-diacetat, 44-Pregnen-3,

   20-dion-21-ol-acetat, Progesteron, 17a Acetoxy-progesteron oder von 44-Pregnen-3,20-dion-1 6a,17a-diol-diacetat als Ausgangsstoff verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,20-Diketal von Hydrocortison oder von 9a-Chlor- oder 9a-Fluor-hydrocortison als Aus gangsstoff verwendet. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Monoketal von Cortison-acetat oder von 9a-Chlor- oder 9a-Fluor-cortison-acetat als Aus gangsstoff verwendet.