Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnene Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnene der Formel
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in der R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Was serstoff und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, XI Wasserstoff, Chlor oder Fluor und X2 Chlor oder Fluor bedeuten.
In den Estern sind die Säurereste, z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren, beispielsweise Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure und Trimethyl- essigsäure, Capronsäuren, wie fl-Trimethylpropion- säure,
gesättigten oder ungesättigten önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäuren, z.
B. Undecylen- und Ölsäure, Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- und -hexyl- carbonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclo- butylmethylcarbonsäure,Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl- oder Phenyl-essigsäuren bzw.
-propionsäuren, Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy- essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor- phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure und 4-Phenoxy-buttersäure, Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbon- säure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, Nicotinsäuren,
l3-Keto-carbonsäuren, z. B. Acetessig-, Propionyl- essig-, Butyrylessig- und Capronylessigsäure, Amino- säuren, wie Diäthylaminoessigsäure und Asparagin säure usw. Anstelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen.
Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Carboxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie zur Herstellung von wässrigen Lösungen ihrer Metall- bzw. sauren Salze Verwendung finden können. Die genannten Ester können sich von Dicarbonsäuren ab leiten, z.
B. Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Di- methylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Acetylen- dicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydro- phthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endo methylen-hexahydrophthal-,Endoxy-hexahydrophthal- und Endoxy-tetrahydrophthalsäure, Camphersäure,
Cyclopropan- und Cyclobutandicarbonsäure, Di- glykolsäure, Äthylenbisglykolsäure, Polyäthylenbis- glykolsäuren, Furan-, Dihydrofuran- und Tetrahydro- furandicarbonsäuren, Chinolin- und Cinchomeron- säure,
weiter von der Thioglykolsäure sowie von Polyäthylenglykol-monoalkyläther-halbestern der obi gen Dicarbonsäuren und Schwefelsäure.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung aus. Besonders zu nennen sind die da-Chlor- und 6a-Fluorderivate von 16a- Methyl-hydrocortison und -cortison, von 9a-Fluor- 16a-methyl-hydrocortison und -cortison, sowie die entsprechenden 21-Ester, wie Trimethylacetate, 21- Cyclopentylpropionate,
21-Phenylpropionate und die entsprechenden 21-Ester von Dicarbonsäuren, z. B. der Bernsteinsäure, die im Leberglykogen- und Granulomtest eine hohe Wirkung aufweisen. Im Gegensatz zu manchen in 6a- und 16a-Stellung nicht substituierten Corticosteroiden zeigen die genannten 6a-Halogen-16a-methyl-pregnene die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in unter geordnetem Masse.
Die neuen Halogenpregnene werden erfindungs gemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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die in 3- und 20-Stellung eine freie oder ketalisierte Oxogruppe aufweist, mit Chlor- oder Fluorwasser- stoffsäure bzw. einem unter den Reaktionsbedingun gen diese abgebenden Mittel behandelt, die erhaltene 5a-Hydroxy-6ss-chlor- bzw.
5a-Hydroxy-6ss-fluor- Verbindung in 4,5-Stellung dehydratisiert, falls in 3- und/oder 20-Stellung ketalisierte Oxogruppen vor handen sind, diese in freie Oxogruppen überführt und die erhaltene oder 6ss-Fluor-Verbindung in 6-Stellung epimerisiert.
In den erhaltenen Verbindungen können freie Hydroxylgruppen nach an sich bekannten Methoden verestert werden. Man verwendet hierzu vorteilhaft funktionelle Säurederivate, wie Säurechloride oder Säureanhydride, z. B. solche der obengenannten Säu ren. Insbesondere können 21 -Ester hergestellt werden. Umgekehrt können vorhandene veresterte Hydroxyl- gruppen nach ebenfalls an sich bekannten Methoden in freie Hydroxygruppen umgewandelt werden. Eine 11-Hydroxylgruppe kann überdies durch Oxydation in eine Oxogruppe übergeführt werden.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Alkoholen, Ketonen, Äthern und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methy- lenchlorid und Chloroform, vorzugsweise in niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig, Propion- säure usw., oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel durchgeführt werden,
vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0 bis 30 C. Unter diesen Be dingungen werden die Ausgangsstoffe direkt in die gewünschten d4-3,20-Dioxo-6a-halogen-pregnene verwandelt, wobei zuerst die 5a,6a-Epoxydbindung gespalten wird, dann ketalisierte Oxogruppen hydroly- siert werden, in 4,5-Stellung dehydratisiert und zum Schluss in 6-Stellung epimerisiert wird. Je nach den Reaktionsbedingungen, z.
B. beim Arbeiten mit Chlor- wasserstoffsäure in Aceton, werden zusammen mit den Endstoffen noch die entsprechenden 3,20-Dioxo- 5a-hydroxy-6ss-halogen-pregnane erhalten. Die über führung letzterer in die gewünschten J-4-3,20-Dioxo- 6a-halogen-pregnene erfolgt z. B. durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig.
Werden die Ausgangsstoffe mit den Chlorwasser stoff- oder Fluorwasserstoffsäure abgebenden Mitteln, z. B. mit Pyridin- oder Collidin-hydrochlorid behandelt, so bleibt die Reaktion auf der Stufe der 3,20-Dioxo- 5a-hydroxy-6ss-halogen-pregnane bzw. der entspre chenden 3-Mono- oder 3,20-Diketale stehen. Die überführung dieser Zwischenprodukte in die J-4-3,20- Dioxo-6a-halogen-pregnene erfolgt z.
B. durch Be handlung mit Chlorwasserstoff- oder Fluorwasser- stoffsäure in Gegenwart von Eisessig oder Eisessig- Chloroform.
Für die Gewinnung der Ester, insbesondere 21- Ester, können die obengenannten Säuren, ihre Halo genide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene ver wendet werden; auch Umesterungsmethoden lassen sich anwenden. Zur Herstellung von wasserlöslichen Estersalzen können die genannten Dicarbonsäure- halbester in an sich bekannter Weise, z.
B. mit Alkalimetallhydroxyden, -karbonaten und -bikar- bonaten, insbesondere mit Natriumbikarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanol- amin, Triäthanolamin, Dibenzyläthylendiamin, Ephe- drin, und 1-Phenyl-2-methyl-3-amino-propan umge setzt werden.
Der besondere Vorteil dieser Dicarbon- säurehalbester besteht darin, dass sie mit den ge nannten organischen oder anorganischen Basen ver hältnismässig stabile wässrige Lösungen bilden.
In erhaltenen Verbindungen mit veresterten Hydroxygruppen können diese durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Ver wendung saurer oder basischer Mittel oder durch Um- esterung, in freie Hydroxygruppen verwandelt wer den.
Erhaltene 11-Hydroxyverbindungen können ausser dem zu den entsprechenden 11-Ketonen mit üblichen Mitteln, z. B. Chromtrioxyd in Eisessig oder Pyridin, oxydiert werden.
Die z. B. als Ausgangsstoffe dienenden 5a,6a- Oxido-3-mono- und -3,20-diketale sind neu. Sie kön nen z. B. aus den nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr.<B>1129</B> 482 herstellbaren 16a-Methyl- allopregnenen der Formel
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folgendermassen erhalten werden:
Die obigen Verbindungen der Formel III werden zuerst durch Bromierung und Säureeinwirkung in 2,4- Dibromide überführt. In diesen spaltet man in bekann ter Weise das 4-Bromatom unter Bildung einer 4,5- Doppelbindung ab und eliminiert das 2-Bromatom auf reduktivem Wege. Die gebildeten 44-3,20-Dioxo- 16a-methyl-pregnene werden darauf in 3- bzw. S und 20-Stellung ketalisiert, z.
B. durch Behandlung mit Äthylenglykol oder Methyläthyldioxolan und einem sauren Katalysator, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in kochendem Benzol oder Toluol. Anschliessend überführt man die Ketale durch Oxydation mit einer Perverbindung, z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, in die entsprechenden 5a, 6a-Oxido-16a-methyl-pregnane.
In den verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen mit einer freien oder veresterten 11-Hydroxygruppe kann diese nach bekannten Methoden unter Bildung einer 9,11 -Doppelbindung abgespalten werden. An die entstandene 9,11-Doppelbindung kann anschlie ssend in bekannter Weise unterbromige Säure ange lagert werden. Die entstandenen llss-Hydroxy-9a- brom-Verbindungen können in die 9,1 lss-Epoxyde verwandelt und diese zu den 9a-Chlor- bzw. 9a-Fluor- 1 1ss-hydroxy-verbindungen gespalten werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> a) In eine Suspension von 2 g 3-Äthylendioxy 5a,6a-oxido-16a-methyl-pregnan-17a,21-diol-11,20- dion-21-acetat in 100 cm3 Eisessig leitet man während 2 Stunden bei etwa 15 einen langsamen Strom von trockenem Chlorwasserstoffgas ein. Die Reaktions lösung wird dann in Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser, Sodalösung und Wasser ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va kuum eingedampft.
Durch Kristallisation des Rück standes aus Aceton-Hexan erhält man das d4-6a Chlor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion- 21-acetat.
Analog den obigen Angaben erhält man, aus gehend von 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-9a- chlor- oder -9a-fluor-16a-methyl-pregnan-17a,21- diol-11-on-21-acetat das 44-6a,9a-Dichlor- bzw. _14 - 6a -Chlor - 9 a - fluor-16a-methyl-pregnen-17 a,21- diol-3,11,20-trion-21-acetat.
b) Eine Lösung des obigen Acetates in 20 cm3 Methanol kühlt man in Stickstoffatmosphäre auf 0 ab und gibt 12,5 mg Natriummethylat zu. Nach 15 Minuten bei 0 wird die Lösung mit Essigsäure neutralisiert, im Vakuum eingedampft und mit Was ser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abge- nutscht, getrocknet und aus Aceton kristallisiert, wobei das 44-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3, 11,20-trion erhalten wird.
Diese Verbindung kann man mit Trimethylessig- säurechlorid in das d4-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-trimethylacetat überfüh ren.
In analoger Weise lassen sich z. B. das 21 -Acetat, 21-Cyclopentylpropionat, ss-Phenylpropionat und 21- Hemisuccinat herstellen.
<I>Beispiel 2</I> Eine Suspension von 2 g 3-Athylendioxy-5a,6a- oxido -16a - methyl - pregnan-17 a,21-diol-11,20-dion- 21-acetat in 100 mg Eisessig behandelt man bei einer Temperatur unter 15 mit 3 g Fluorwasserstoffsäure. Nach 4 Stunden bei 15 giesst man in-Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, Natrium- bicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natrium sulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Durch Verseifung des Rückstandes mit methanolischer 2n Natronlauge bei Zimmertemperatur und Kristallisation des Verseifungsproduktes aus Aceton-Hexan erhält man das 44-6a-Fluor-16a-methyl-pregnen-17a,21- diol-3,11,20-trion; F.225 bis 227 , [a]" = 140 (Dioxan), log a = 4,16.
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Wird der oben verwendete Ausgangsstoff statt in Eisessig in Dioxan-Pyridin-Lösung mit Fluorwas- serstoffsäure behandelt, so erhält man das 44-6ss Fluor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion- 21-acetat, das nach den Angaben in Beispiel la) durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure-Eisessig zum 44-6a-Fluor-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol-3, 11,20-trion-21-acetat epimerisiert werden kann.
In analoger Weise erhält man, ausgehend vom 3- Äthylendioxy - 5 a, 6 a - oxido-16a-methyl-pregnan-11 ss, 17a,21-triol-20-on-21-acetat, das 44-6ss-Fluor-16a- methyl-pregnen-11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat, das mittels Chlorwasserstoff-Eisessig zum A4-6a- Fluor- 16 a - methyl - pregnen -11,B,17 a,21- triol- 3,
20- dion-21-acetat epimerisiert wird. (F.245 bis 248 , [a]D = -I-115 , log e = 4,22). Durch Verseifung
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nach der oben beschriebenen Methode erhält man das freie 44-6a-Fluor-16a- methyl-pregnen-llss,17a,21-triol-3,20-dion, F.216,5 bis 217,5 , [a]2-1 = + 115 (CH30H), + 102 (Di- oxan),
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g - 16 000.
<I>Beispiel 3</I> 5 g 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-9a-fluor- 16a-methyl-pregnan-11,8,17a,21-triol-21-acetat wer den in 250 cm3 Eisessig gelöst. In die Lösung wird bei 15 während 2 Stunden ein trockener Chlorwasser stoffstrom eingeleitet. Anschliessend giesst man in Eis wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man das 44- 6a- Chlor- 9a-fluor-16a-methyl-pregnen-11,p,17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat. log
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s = 4,15.
Wird der obige Ausgangsstoff statt mit Chlor wasserstoff-Eisessig mit Fluorwasserstoff-Eisessig- Chloroform umgesetzt, so erhält man das J4-6a,9a- Difluor-16a-methyl-pregnen-11 ss,17a,21-triol-3,20- dion-21-acetat.
Das erhaltene Acetat lässt sich nach den Angaben in Beispiel 1 zum 1 1-6a-9a-Difluor-16a-methyl- pregnen-1lss,17a,21-triol-3,20-dion hydrolysieren und zum entsprechenden 21-Trimethylacetat verestern.
Das aus Aceton-Hexan mehrmals umkristallisierte Produkt zeigt schliesslich einen F. von 255 bis 260 auf. [all) = + 113 ,
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log e = 4,22. <I>Beispiel 4</I> Einen langsamen trockenen Chlorwasserstoffstrom leitet man während 2 Stunden bei 15 in eine Lösung von 2 g 3,20 - Bisäthylendioxy - 5a,6a - oxido -16a methyl-pregnan-llss,l7a,21-triol-21-acetat.
Anschlie ssend giesst man die Reaktionslösung in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet die Methylenchloridlösung über Natrium sulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Kri stallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan liefert das J4-6a-Chlor-16.x-methyl-pregnen-llf',17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat. F. 228 bis 230 ,
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log r = 4,20; [a]n = + 88 (Chloro- form).
Das erhaltene Acetat lässt sich nach den Angaben in Beispiel 1 zum J4-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen- llss,17a,21-triol-3,20-dion hydrolysieren und zum entsprechenden 21-Trimethylacetat verestern.
Im J1-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen-I1l,17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat lässt sich die 11 ss-Hydroxy- gruppe wie folgt oxydieren: Zu einer Lösung von 1 g der obigen Verbindung in 30 cm? Eisessig wird eine Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 5 cm- 80o/oiger Essigsäure unter gutem Rühren und bei einer Temperatur unter 15 zugetropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst die Mischung in Eiswasser, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan, wobei das J4-6a-Chlor-16a-methyl-pregnen-17a,
21-diol-3,11, 20-trion-21-acetat erhalten wird. log e = 4,17.
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<I>Beispiel 5</I> 5 g 3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-16a-methyl- pregnan-11 ss,17a,21-triol werden in 200 cm 3 Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 10 cm3 konz. Salz säure rührt man die Mischung 11/2 Stunden bei Raum temperatur, giesst in Eiswasser, extrahiert mit Methy- lenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, verdünn ter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft ihn im Vakuum zur Trockne.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Hexan erhält man ein Gemisch von 5a-Hydroxy-6ss-chlor- 16a-methyl-pregnan-11ss,17a,21-triol-3,20-dion und J-1 -6ss-Chlor-16a-methyl-pregnen-1 lss,17a,21-triol- 3,20-dion.
1 g des obigen Produktes wird in 50 cm?, Eisessig gelöst. Während 4 Stunden leitet man in die auf etwa 15 abgekühlte Lösung einen trockenen Chlorwasser- stoffstrom ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenehlorid extrahiert, mit Wasser, Natriumbi- carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand stellt das -14-6a-Chlor- 16a-methyl-pregnen-11ss,17a,21-triol- 3,20-dion dar.
In den vorhergehenden Beispielen genannte Aus gangsstoffe lassen sich wie folgt gewinnen: 3-A'thylendioxy-Sa,6a-oxido-l6(-c-methyl-pregnan- 17a,21-diol-11,20-dion-21-acetat a) In eine Lösung von 3 g 16a-Methyl-allopregnan- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 400 cm?, Eis essig gibt man einige Tropfen Bromwasserstoffsäure in Eisessig und anschliessend 3 g Brom in 5 cm3 Eis essig.
Nachdem die Reaktionslösung entfärbt ist, wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, das Lösungsmittel über Natriumsulfat ge trocknet und im Vakuum vorsichtig eingedampft. Der Rückstand stellt das rohe 2,4-Dibrom-16ca- methyl- allopregnan-17a, 21- diol - 3,11,20-trion-21- acetat dar.
0,3 cm3 Brom gibt man unter Kühlung zu 7,5 cm3 Aceton. Nach der Entfärbung wird mit 0,7g Natrium- carbonat versetzt. Hernach wird filtriert und das Filtrat in 30 cm3 Aceton, enthaltend 7 g Jod, gegeben. Nachdem die erhaltene Lösung einige Minuten zum Sieden erhitzt worden ist, gibt man 1,5 g des obigen Dibromids zu und kocht 2? Stunden. Nach Zugabe von 1,4 g Oxalsäure kocht man eine weitere Stunde, lässt abkühlen, gibt 30 cm3 Essigester zu und filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab.
Das Filtrat wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser ge waschen. Dann wird durch Zugabe von 3,5 g Zink staub und 0,5<B>CM 3</B> Eisessig die jodhaltige Lösung entfärbt. Anschliessend wird filtriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Als Rückstand erhält man das -1- 16a-Methyl-pregnen-17a,21-diol-3,11,20- trion-21-acetat.
Eine Mischung von 0,5 g .4 4-16a-Methyl-pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 20 cm3 Benzol, 4 cm3 Äthylenglykol und 60 mg p-Toluolsulfonsäure kocht man 8 Stunden unter kontinuierlicher Entfer nung des gebildeten Wassers. Die abgekühlte Reak tionslösung wird mit Benzol verdünnt, mit Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft.
Aus dem Rückstand er hält man durch Kristallisation aus Aceton-Hexan das J5 - 3 -Äthylendioxy-16a-methyl-pregnen-17a,21-diol- 11,20-dion-21-acetat.
Eine gekühlte Lösung von 1 g des obigen Ketals in 10 cm3 Chloroform vermischt man mit einer äthe rischen Lösung, die 1,2 Äquivalente Monoperphthal- säure enthält, und lässt 18 Stunden bei '0 bis 5 stehen. Dann gibt man Wasser zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit eiskalter Natriumbicar- bonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natrium- sulfat und verdampft sie vorsichtig im Vakuum.
Das erhaltene 3-Äthylendioxy-5a,6a-oxido-16a-methyl- pregnan-17a,21-diol-11,20-dion-21-acetat lässt sich durch Kristallisation aus Aceton-Hexan reinigen.
b) Zu einer Lösung von 5,05g Ila,17a-Di- hydroxy-16a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dion in 60 cm3 Eisessig gibt man zunächst 5,4 cm3 einer 4,47-n-Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und anschliessend unter Rühren innert 10 Minuten bei einer Innentemperatur von 15 bis 16 15,5 cm3 einer 3,32-n-Lösung von Brom in Eisessig. Nach 10 Minu ten Rühren bei einer Innentemperatur von 20 bis 22 wird auf 360 cm3 Wasser gegossen, filtriert und gut mit Wasser gewaschen.
Der erhaltene Filterkuchen wird bei Wasserstrahlvakuum über Kaliumhydroxyd und Schwefelsäure getrocknet. Dabei erhält man 6 g rohes 2,4-Dibrom-1 l a,17a-dihydroxy-1 öa-methyl-21- acetoxy-allopregnan-3,20-dion in Form eines farb losen Pulvers.
Die wässrige Mutterlauge wird dreimal mit 160 cm3 Methylenchlorid extrahiert, worauf man die organi schen Lösungen einmal mit 700 cm3 gesättigter Na- triumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 200 cm3 Wasser wäscht, trocknet und bei Wasser strahlvakuum und einer Badtemperatur von 30 bis 40\1 eindampft. Dabei erhält man weitere Mengen der genannten 2,4-Dibromverbindung.
Das obige Dibromid wird wie oben unter a) für die entsprechende 11-Keto-Verbindung angegeben in das 11 -16a - Methyl -11 a, 17a - dihydroxy - 21 - acetöxy- pregnen-3,20-dion übergeführt.
Aus diesem erhält man durch Ketalisierung mit Äthylenglykol und p- Toluolsulfosäure das A5-3-Äthylendioxy-16a-methyl- 11a,17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnen-20-on, wel ches mit Monoperphthalsäure zum entsprechenden 5,6a-Epoxyd oxydiert wird. Mit Pyridin-Chromsäure wird diese Verbindung zu dem weiter oben beschrie benen 3 - Äthylendioxy - 5a, 6a - oxido -16a - methyl- pregnan-17a,21-diol-11,20-dion-21-acetat oxydiert.
3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-l6a-methyl- pregttan-11 ss.,17a,21-triol-21-acetat Eine Mischung von 5 g 44-16a-Methyl-pregnen- 17a,21-diol-3,11,20-trion, 300 cm3 Benzol, 35 cm3 Äthylenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure kocht man 12 Stunden am Rückfluss unter kontinuierlicher Abscheidung des gebildeten Wassers.
Nach dem Ab kühlen fügt man 50 cm3 2-n-Sodalösung und 200 cm3 Wasser zu, trennt die Benzolschicht ab und wäscht sie mit Wasser. Das nach Verdampfen der Benzollösung erhaltene ,5 - 3,20 -Bis - äthylendioxy -16a - methyl- pregnen-17a,21-diol-11-on kann ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet werden.
Das obige rohe Diketal wird in 150 cm3 Tetra- hydrofuran gelöst und unter Rühren in eine Lösung von 1,5g Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm3 Tetra- hydrofuran getropft. Anschliessend wird die Mischung 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Ab kühlen wird das überschüssige Lithiumaluminium- hydrid durch vorsichtiges Zutropfen von Essigester zerstört.
Dann fügt man 15 cm3 gesättigte Natrium sulfatlösung und festes Natriumsulfat zu, filtriert ab und verdampft das organische Lösungsmittel im Va kuum. Der Rückstand stellt das 45-3,20-Bis-äthylen- dioxy-16a-methyl-pregnen-11 ss,17a,21-triol dar.
Das erhaltene Diketal wird in 30 cm3 Pyridin ge löst, mit 5 cm3 Acetanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann giesst man in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den Ex trakt mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Natrium bicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natrium sulfat und verdampft ihn im Vakuum.
Das erhaltene 45 - 3,20 - Bis - äthylendioxy-16 a-methyl-pregnen-1 1ss, 17a,21-triol-21-acetat wird in 800 cm3 Äther und 300 cm3 Chloroform gelöst, bei 0 mit einer Chloro- formlösung versetzt, die 1,1 Äquivalente Perbenzoe- säure enthält.
Nach Stehen über Nacht bei Raum temperatur wäscht man die Reaktionslösung dreimal mit 500cm3 5o/oiger Sodalösung, dann mit Wasser, trocknet und verdampft sie im Vakuum. Aus dem Rückstand wird nach Chromatographie an Alu miniumoxyd und Kristallisation aus Aceton-Hexan das 3,20-Bis-äthylendioxy-5a,6a-oxido-16a-methyl- pregnan-llfj,17a,21-triol-21-acetat erhalten.
3,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-oxido-9a-f luor-16a- methyl-pregnan-11 ss,17a,21-triol-21-acetat In eine Lösung von 3 g 9a-Fluor-16a-methyl- allopregnan-11fl',17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 400 cm3 Eisessig gibt man einige Tropfen Brom wasserstoffsäure in Eisessig und anschliessend 3 g Brom in 5 cm 3 Eisessig.
Nachdem die Reaktions lösung entfärbt ist, wird in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumbicar- bonatlösung und Wasser gewaschen, das Lösungs mittel über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vorsichtig eingedampft, wobei das 2,4-Dibrom-9a fluor-16a-methyl-pregnan-11ss,17a,21-triol-3,20-dion- 21-acetat erhalten wird.
0,6 cm3 Brom gibt man unter Kühlung zu 15 cm3 Aceton. Nach der Entfärbung werden 1,4 g Natrium- carbonat zugegeben und filtriert. Das Filtrat vereinigt man mit einer Lösung von 14 g Jod in 60 cm3 Aceton, kocht 10 Minuten, setzt 3 g des obigen Dibromids zu und kocht 3 Stunden auf dem Wasserbad. Anschlie ssend wird nach Zugabe von 2,8 g Oxalsäure eine weitere Stunde gekocht.
Darauf wird abgekühlt, mit 100 cm3 Essigester verdünnt, vom Niederschlag ab filtriert und das Filtrat mit Wasser, Natriumbicar- bonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Als Rückstand erhält man das d4-9a-Fluor-16a-methyl-pregnen-11ss,17a,21- triol-3,20-dion-21-acetat. Die Überführung desselben in das d5-3,20-Bisäthylendioxy-9a-fluor-16a-methyl- pregnen-11fl,17a,21-triol-21-acetat und das 3,20-Bis- äthylendioxy - 5a, 6a - oxido - 9a - fluor -16a - methyl- pregnan-11ss,17a,21-triol-21-acetat erfolgt analog den obigen Angaben.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 9a- Fluor- bzw. 9a-Chlor-16a-methyl-allopregnan-17a,21- diol-3,11,20-trion-21-acetat, das 3,20-Bisäthylendioxy- 5a,6a-oxido-9a-fluor- bzw. -chlor-16a-methyl-pregnan- 17a,21-diol-11-on-21-acetat.