CH372668A

CH372668A - Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinen

Info

Publication number: CH372668A
Application number: CH1059463A
Authority: CH
Inventors: Wilfried Dr Graf; Erich Dr Schmid; Willy Dr Stoll
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-02-27
Filing date: 1959-02-27
Publication date: 1963-10-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen     Isoindolinen       Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Isoindolinen    mit wert  vollen pharmakologischen     Eigenschaften.     



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass       lsoindoline    der Formel  
EMI0001.0006     
    worin     R1    ein Halogenatom oder eine niedermoleku  lare     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe,        R,    Wasserstoff, ein  Halogenatom, eine niedermolekulare     Alkyl-,        Alkoxy-,          Alkanoylamino-,        Carbalkoxy-    oder     Carbalkoxy-          alkoxygruppe,    eine     Nitrogruppe,    eine     Hydroxyl-          gruppe,

      eine     unsubstituierte    oder eine durch ein oder  zwei niedermolekulare     Alkyl-,        Alkenyl-    oder     Hy-          droxyalkylreste    oder einen     Polymethylen-    oder     3-Oxa-          pentylen-(1,5)-rest    substituierte     Carbamyl-,        Sulfamyl-          oder        niedermolekulare        Carbamylalkoxygruppe,        R3     Wasserstoff, Chlor,

   Brom oder eine niedermoleku  lare     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe,    und     R4    Wasserstoff,  eine niedermolekulare     Alkyl-,        Alkenyl-    oder     Hy-          droxyalkylgruppe    oder eine     Cycloalkylgruppe    bedeu  ten, ausgezeichnete     diuretische    und     saluretische    Wirk  samkeit besitzen.

   Hierbei ist das Mengenverhältnis  der ausgeschiedenen Ionen sehr günstig, indem die  ausgeschiedene Menge an     Kaliumionen    gering ist im  Vergleich zu derjenigen an     Natriumionen.    Der star  ken     Natriumionenausscheidung    entspricht anderseits  eine starke Ausscheidung von Chlorionen sowie von  Wasser.  



  Zur Herstellung der oben definierten Verbindun  gen setzt man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0047     
    worin R'2 einen Rest entsprechend der Definition für       R2    oder eine     Chlor-    oder     Bromcarbonyl-    bzw.     Chlor-          oder        Bromsulfonylgruppe    und Z Chlor oder Brom       mit    Ammoniak in einer     mindestens    der Anzahl nicht  aromatisch gebundener Halogenatome entsprechen  den     molaren    Menge, vorzugsweise in Anwesenheit  säurebindender Mittel, z. B. überschüssigem Ammo  niak, um.  



  Ausgangsstoffe der Formel     II    kann man z. B. aus  gehend von Halogenbenzolen,     Alkylbenzolen    oder       Alkoxybenzolen    einerseits und gegebenenfalls substi  tuierten     Phthalsäureanhydriden    oder     Phthalsäureester-          halogeniden    anderseits erhalten.

   Durch Kondensation  solcher Reaktionskomponenten nach     Friedel-Crafts     erhält man     4'-Halogen-,        4'-Alkyl-    oder     4'-Alkoxy-2-          carboxy-benzophenone,    welche in     3'-Stellung        nitriert     werden     können.    Durch Reduktion der     4'-substituierten          3'-Nitro-2-carboxy-benzophenone,

          Diazotierung    der  erhaltenen     3-Aminoverbindungen    und Zersetzung der       Diazoniumhalogenide    mit Schwefeldioxyd in Gegen  wart von     Kupfersalzen    wie     Cuprochlorid    oder     Cupro-          bromid    erhält man     Sulfohalogenide    der Formel  
EMI0001.0081     
    worin     R"2    einen Rest entsprechend der Definition  für     R2,

      eine     Carboxygruppe    oder Chlor- oder Brom-           sulfonylgruppe    und Y Wasserstoff oder einen nieder  molekularen     Alkylrest    bedeuten.  



  Diese     Sulfohalogenide    werden durch Behandlung  mit     Mineralsäurehalogeniden    in     Halogenlactone    der  Formel  
EMI0002.0006     
    worin X Halogen bedeutet, übergeführt.  



  Durch Umsetzung dieser     Halogenlactone    mit  einem     Mol    einer Verbindung der Formel  R4     NH2    (V)  erhält man     schliesslich    die     Ausgangsstoffe    der Formel     II.     Nach einer weiteren Variante kann man die Aus  gangsstoffe der Formel     1I    beispielsweise wie folgt  herstellen:  Man kondensiert     4-substituierte        3-Nitro-benzo-          säurehalogenide    mit geeignet substituierten     Methyl-          benzolen,    z.

   B.     m-Kresol-methyläther    oder     -äthyl-          äther,        m-Chlor-toluol    oder     p-Xylol    nach     Friedel-          Crafts    zu     4'-substituierten    3'     Nitro-2-methyl-benzo-          phenonen.    Deren     3'-Nitrogruppe    kann hierauf in der  weiter oben angegebenen Weise in die     3'-Sulfo-          halogenidgruppe    übergeführt werden,

   worauf die       2-Methylgruppe    und eine allfällige weitere     Methyl-          gruppe    zur     Carboxylgruppe    oxydiert werden kann,  z. B. mit     Kaliumpermanganatlösung.    Hierbei erhält  man Verbindungen der Formel     III,    die, wie weiter  oben beschrieben in Ausgangsstoffe der Formel     1I     umgewandelt werden.  



  Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten  zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der For  mel     1I    nach an sich bekannten Methoden noch  keineswegs erschöpft. Als Beispiel solcher Ausgangs  stoffe sein die nachstehenden Verbindungen genannt:       1-Oxo-3-hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-          phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-3-hydroxy-3-(3'-bromsulfonyl-4'-chlor-          phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-2-methyl-3-hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-2-äthyl-3-hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)-isoindolin,

            1-Oxo-2-n-butyl-3-hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-2-allyl-3        hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-2-(ss-hydroxy-äthyl)-3-hydroxy-3-(3'-          chlorsulfonyl-4'-chlor-phenyl)-isoindolin.     Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Gewichts  teile, diese verhalten sich     zu        Volumteilen    wie g zu     cm3.     Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

    <I>Beispiel</I>  17 Teile     1-Oxo-2-methyl-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-          chlor    -     phenyl)    - 3 -     hydroxy-isoindolin    werden in 100  Teilen Chloroform gelöst. Hierauf lässt man inner-    halb 20 Minuten unter Rühren und Kühlen bei etwa  10  eine Mischung von 50 Teilen     25o/oiger    wässri  ger     Ammoniaklösung    und 50 Teilen     Äthanol    zu  tropfen und rührt das Ganze anschliessend noch eine  Stunde auf 40 .

   Dann destilliert man die Lösungs  mittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand  mit verdünnter     Salzsäure.    Das ausgeschiedene     Roh-          produkt        wird        abfiltriert        und        aus        50        %        iger        Essigsäure     umkristallisiert, wobei man das     1-Oxo-2-methyl-3-          (3'    -     sulfamyl    - 4' -     chlor-phenyl)

  -3-hydroxy-isoindolin     vom     Smp.    232-234  (unter Zersetzung) erhält.  



  In analoger Weise können z. B. das     1-Oxo-3-(3'-          sulfamyl-4'-chlor    -     phenyl)-3-hydroxy-isoindolin    vom       Smp.    215  (aus verdünntem Äthanol) und das       1-Oxo    - 2 -     äthyl-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3_        -hy-          droxy-isoindolin    vom     Smp.    216,5-219  (unter Zer  setzung, Kristallisation aus     50o/oiger    Essigsäure) er  halten werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinen der Formel EMI0002.0092 worin R1 ein Halogenatom oder eine niedermoleku lare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoylamino-, Carbalkoxy- oder Carbalkoxy- alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxyl- gruppe,

eine unsubstituierte oder eine durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hy- droxyalkylreste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxa- pentylen-(1,5)-rest substituierte Carbamyl-, Sulfamyl- oder niedermolekulare Carbamylalkoxygruppe, R3 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedermoleku lare Alkyl- oder Alkoxygruppe,

und R4 Wasserstoff, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hy- droxyalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dung der Formel EMI0002.0126 worin R'2 einen Rest entsprechend der Definition für R, oder eine Chlor- oder Bromsulfonyl- bzw.

eine Chlor- oder Bromcarbonylgruppe und Z Chlor oder Brom bedeuten, mit Ammoniak in einer mindestens der Anzahl nichtaromatisch gebundener Halogen atome entsprechenden molaren Menge umsetzt.