CH374671A - Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von neuen     Isoindolinderivaten       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    Verfahren zur  Herstellung von neuen     Isoindolinderivaten    mit wert  vollen pharmakologischen Eigenschaften.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass       Isoindolinderivate    der Formel  
EMI0001.0009     
         worin        R1        ein        Halogenatom    oder eine niedermoleku  lare     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe,        R2    eine niedermole  kulare     Alky        baruppe,        R3    Wasserstoff, ein Halogenatom,  eine niedermolekulare     Alkyl-,        Alkoxy-,        Alkanoyl-          amino-,

          Carbalkoxy-    oder     Carbalkoxy-allcoxygruppe,     eine     Nitrogruppe,    eine     Hydroxylgruppe,        eine        unsub-          stituierte    oder durch     ein    oder zwei     niedermolekulare          Alkyl-,        Alkenyl-    oder     Hydroxyalkylreste    oder     einen          Polymethylen-    oder     3-Oxa-pentylen-(1,5)

  -rest        substi-          tuierte        Carbamyl-,        Carbamylalkoxy-    oder     Sulfamyl-          gruppe,    R4 Wasserstoff,     Chlor,    Brom oder eine  niedermolekulare     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe,    und     R,     Wasserstoff, eine niedermolekulare     Alkyl-,        Alkenyl-          oder        Hydroxyalkylgruppe    oder eine     Cycloalkylgruppe     bedeuten,

       ausgezeichnete        diuretische    und     saluretische     Wirksamkeit besitzen. Hierbei ist das     Mengenver-          hältnis    der ausgeschiedenen Ionen sehr     günstig,          indem    die ausgeschiedene Menge an     Kaliumionen     gering ist, im Vergleich zu derjenigen an Natrium  ionen. Der starken     Natriumionenausscheidung    ent  spricht anderseits eine starke Ausscheidung von  Chlorionen sowie von Wasser.

   Im Gegensatz zu den  entsprechenden Verbindungen, welche im     Phenyl          substituenten    eine am Stickstoffatom     unsubstituierte          Sulfamylgruppe    enthalten, zeigen die erfindungs-    gemäss hergestellten     Diuretica    jedoch keine     Hemm-          wirkung    gegenüber der     Kohlensäure-Anhydratase     und können deshalb keine Veränderungen des       Säure-Basen-Gleichgewichts    im Körper verursachen.  



  Zur Herstellung der oben     definierten    Verbin  dungen     setzt    man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0074     
    worin     R.'    dasselbe wie     R3    oder eine Chlor- oder       Bromsulfonyl-    bzw.

   Chlor- oder     Bromcarbonyl-          gruppe,        und    Z Chlor oder Brom bedeuten,     mit    einer  Verbindung der Formel       R2-NH2        lII     in einer-mindestens der Anzahl nichtaromatisch ge  bundener Halogenatome entsprechenden     molaren     Menge, vorzugsweise in     Anwesenheit        säurebindender     Mittel, z. B. überschüssigem     Amin    der Formel     I11,     um.  



  Die in Frage kommenden Ausgangsstoffe können  z. B. wie folgt hergestellt werden: Man kondensiert  Halogen-,     Alkyl-    oder     Alkoxy-benzole    mit gegebenen  falls     substituierten        Phthalsäureanhydriden    zu den  entsprechenden     4'-Halogen-,        4'-Alkyl-    oder     4'-Alkoxy-          2-carboxy-benzophenonen,    welche dann in     3'-Stel-          lung        nitriert    und reduziert werden.

   Durch     Diazotie-          rung    der so erhaltenen 3'     Aminoverbindungen    und  Zersetzung der     Diazoniumhalogenide    mit Schwefel  dioxyd in     Gegenwart    von Kupfersalzen, wie     Cupro-          chlorid    oder     Cuprobromid,    und     anschliessender    Be  handlung mit     Mineralsäure-bromiden    oder Chloriden  erhält man nun     Halogenlactone    der Formel    
EMI0002.0001     
         worin.    X     Chlor    oder Brom bedeutet,

   welche     schliess-          lich    durch     Behandlung        mit    einem     Mol    eines     Amins     der Formel       R5        NH2   <B>V</B>       in        Ausgangsstoffe    der Formel     II    umgesetzt werden  können.

   Weitere     Ausgangsstoffe    der Formel     II    kann  man beispielsweise folgendermassen herstellen:  Man kondensiert     4-substituierte    3     Nitro-benzoe-          säurehalogenide    mit geeignet substituierten     Methyl-          benzolen,    z.

   B.     m        Kresol-methyläther    oder     -äthyl          äther,        m-Chlortoluol    oder     p-Xylol    nach     Friedel-          Crafts        zu        4'-substituierten        3'-Nitro-2-methyl-benzo-          phenonen.    Deren     3'-Nitrogruppe    kann hierauf in  der weiter oben angegebenen Weise in die     3'-Sulf-          amylgruppe    übergeführt werden,

   worauf die 2     Me-          thylgruppe    und .eine     allfällige    weitere     Methylgruppe     zur     Carboxylgruppe    oxydiert werden kann, z. B. mit       Kaliumpermanganatlösung.    Die hierbei erhaltenen  Reaktionsprodukte kann man, wie weiter oben be  schrieben, in Ausgangsstoffe der Formel     1I    umwan  deln.  



  Mit dieser     Aufzählung    sind     die    Möglichkeiten  zur     Herstellung    geeigneter     Ausgangsstoffe    der For  mel     II,    nach an sich bekannten     Methoden    noch  keineswegs erschöpft.

   Als Beispiel von Ausgangs  stoffen     seien    - die nachstehenden     Verbindungen    ge  nannt:       1-Oxo-3        hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-          phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-3        hydroxy-3-(3'-bromsulfonyl-4'-chlor-          phenyl)-isoindolin,          1-Oxo    2     methyl        3-hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-2-äthyl-3        hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)

  -isoindolin,          1-Oxo        2-n-butyl-3-hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)-isoindolin,          1-Oxo-2-allyl    3     hydroxy-3-(3'-chlorsulfonyl-          4'-chlor-phenyl)-isoindolin,          1-Oxo        2-V-hydroxy-äihyl)-3        hydroxy-3-          (3'-chlörsulfonyl-4'-chlor-phenyl)        isoindolin.     Als     Ausgangsstoffe    der Formel     III        kommen    z. B.

         Methylamin,        Äthylamin,        n-Propylamin,        Isopropyl-          amin,        n        Butylamin,        Isobutylamin,        n-Amylamin,        Iso-          amylamin,        n        Hexylamm,        Allylamm,        Methallylamm,          f-Hydroxyäthylamin,        f        Hydroxy        präpylamin,

          Cyclo-          pentylamin    und     Cyclohexylamin    in Betracht.  



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     em3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



       Beispiel     17 Teile     1-Oxo-2-methyl-3-(3'-chlorsulfonyl4'-          chlor-phenyl)-3-hydroxy-isäindolin    werden in 100         Teilen    Chloroform gelöst. Hierauf lässt man inner  halb 20 Minuten unter     Rühren    und     Kühlen    bei etwa  10o eine Mischung von 50     Teilen        4011/a    wässeriger       Methylaminlösung    und 50 Teilen     Äthanol        zutropfen     und     rührt    das Ganze     anschliessend    noch eine Stunde  auf 40 .

   Dann     destilliert    man die     Lösungsmittel        im     Vakuum an und versetzt den Rückstand mit ver  dünnter Salzsäure. Das ausgeschiedene Rohprodukt  wird     abfiltriert    und aus     Dioxan        umkristallisiert,    wo  bei man das     1-Oxo-2-methyl-3-(3'-methylsulfamyl-          4'-chlor-phenyl)-3        hydroxy-isoindolin    vom     Smp.    251  bis     253o    erhält.  



  In analoger Weise können z. B. das     1-Oxo-3-(3'-          methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3        hydroxy-isoindolin     vom     Smp.220-223     (aus     Dioxan)    und das     1-Oxo    2  äthyl-3-(3'-äthylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy  isoindolin vom     Smp.    224-2270 (aus     Dioxan)    erhal  ten werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolin- derivaten der Formel EMI0002.0137 worin R1 ein Halogenatom oder eine niedermoleku lare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R2 eine niedermole kulare Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl- amino-,

   Carbalkoxy- oder Carbalkoxy-alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine unsub- stituierte oder durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylreste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxa-pentylen-(1,5)-rest substi tuierte Carbamyl-, Carbamylalkoxy- oder Sulfamyl- gruppe,

   R4 Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, und R5 Wasserstoff, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel OH - I Rs R1 \ /^C /\ Y\@ u <B>-CO</B> R4 Z-02S Rs worin R3 dasselbe wie 9, oder eine Chlor- oder Bromsulfonyl- bzw.

   Chlor- oder Bromcarbonyl- gruppe, und Z Chlor oder Brom bedeuten, mit einer Verbindung der Formel R2 NH, III in -einer mindestens der Anzahl nichtaromatisch ge bundener Halogenatome entsprechenden molaren Menge umsetzt.