CH374069A - Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Isoindolinderivaten       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Isoindolinderivaten    mit  wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass       Isoindolinderivate    der Formel  
EMI0001.0006     
    worin     R1    ein Halogenatom oder eine niedermoleku  lare     Alkyl-    oder     Alkoxygruppe,        R2    Wasserstoff, ein  Halogenatom, eine     niedermolekulare        Alkyl-,        Alkoxy-,          Alkanoylamino-,        Carbalkoxy-    oder     Carbalkoxy-          alkoxygruppe,    eine     Nitrogruppe,    eine     Hydroxyl-          gruppe,

      eine     unsubstituierte    oder durch ein oder  zwei niedermolekulare     Alkyl-,        Alkenyl-    oder     Hy-          droxyalkylreste    oder einen     Polymethylen-    oder       3-Oxa-pentylen-(1,5)-rest    substituierte     Carbamyl-,          Carbamylalkoxy-    oder     Sulfamylgruppe,        R3    Wasser  stoff, Chlor, Brom oder eine niedermolekulare     Alkyl-          oder        Alkoxygruppe    bedeuten,

   ausgezeichnete     diure-          tische    und     saluretische    Wirksamkeit besitzen. Hierbei  ist das Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen  sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an       Kaliumionen    gering ist im Vergleich zu derjenigen  an     Natriumionen.    Der starken     Natriumionenausschei-          dung    entspricht anderseits eine starke Ausscheidung  von Chlorionen sowie von Wasser.  



  Zur erfindungsgemässen Herstellung der oben  definierten Verbindungen setzt man eine Verbindung  der Formel  
EMI0001.0042     
    worin X und Z Chlor oder Brom,     R,        dasselbe    wie     R2     oder     eine    Chlor- oder     Bromsulfonyl-    bzw. eine     Chlor-          oder        Bromcarbonylgruppe    bedeuten, mit Ammoniak       in    einer     mindestens    der Anzahl nichtaromatisch ge  bundener Halogenatome entsprechenden     molaren     Menge, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender  Mittel, z. B. überschüssigem Ammoniak, um.  



  Ausgangsstoffe der Formel     1I    kann man z. B.  ausgehend von Halogenbenzolen,     Alkylbenzolen    oder       Alkoxybenzolen    einerseits und gegebenenfalls substi  tuierten     Phthalsäureanhydriden    oder     Phthalsäureester-          halogeniden    anderseits erhalten. Durch Kondensation  solcher Reaktionskomponenten nach     Friedel-Crafts     erhält man dann z. B.     4'-Halogen-,        4'-Alkyl-    oder       4'-Alkoxy-2-carboxy-benzophenone,    welche in     3'-          Stellung    nitriert und reduziert werden können.

   Durch       Diazotierung    der so     erhaltenen    3     Aminoverbindun-          gen    und     Zersetzung    der     Diazoniumhalogenide    mit  Schwefeldioxyd in     Gegenwart    von     Kupfersalzen,    wie       Cuprochlorid    oder     Cuprobromid,    erhält man schliess  lich     Sulfohalogenide    der Formel  
EMI0001.0077     
    worin Y Wasserstoff oder einen niedermolekularen       Alkylrest    bedeutet.

        Durch Behandlung     mit        Mineralsäurehalogeniden     kann man solche     Sulfohalogenide    der Formel     II    in       Halogenlactone    der Formel<B>11</B> überführen.  



  Weitere Ausgangsstoffe der     Formel        1I    kann     man.     beispielsweise     folgendermassen    herstellen:  Man kondensiert     4-substituierte        3-Nitro-benzoe-          säurehalogenide        mit    geeignet substituierten     Methyl-          benzolen,    z.

   B.     m-Kresol-methyläther    oder     -äthyl-          äther,        m-Chlor-toluol    oder     p-Xylol    nach     Friedel-          Crafts    zu     4'-substituierten    3'     Nitro-2-methyl-benzo-          phenonen.    Deren     3-Nitro        bgruppe    kann hierauf in der  weiter oben angegebenen Weise in die     3'-Sulfo-          halogenidgruppe    übergeführt worden,

   worauf die       2-Methylgruppe    und eine allfällige weitere     Methyl-          gruppe    zur     Carboxylgruppe    oxydiert werden kann,  z. B.     mit        Kaliumpermanganatlösung.    Hierbei erhält  man Verbindungen der Formel     11I,    die man wie  weiter oben beschrieben in Ausgangsstoffe der For  mel<B>11</B> umwandeln     kann.     



  Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten       zur    Herstellung     geeigneter    Ausgangsstoffe der For  mel     II    nach an sich bekannten     Methoden    noch  keineswegs erschöpft.  



  Als Beispiel solcher Ausgangsstoffe seien die  nachstehenden Verbindungen     genannt:          3-Chlor-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-phenyl)-          phthalid,          3-Brom-3-(3'-bromsulfonyl-4'-methyl-phenyl)-          phthalid,          3-Chlor-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-phenyl)-          6-methoxy-phthalid,          3-Chlor-3-(3'-chlorsulfonyl-4'-chlor-phenyl)-          5-chlorcarbonyl-phthalid.     Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile;

   diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cm?,.    Die     Temperaturen    sind in Celsius  graden     angegeben.     



  <I>Beispiel</I>  3 - Chlor - 3 - (3' -     chlorsulfonyl-4'-chlor-phenyl)-          phthalid,    das durch 3stündiges Erwärmen von 35,9       Teilen        3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor-benzophenon-2-car-          bonsäure        mit    50 Teilen     Thionylchlorid    auf 30-35 ,       einstündiges    Erwärmen auf 45  und     Abdestillieren     des überschüssigen     Thionylchlorid    im Vakuum als       kristallisierte    Masse erhalten wurde,

   wird in 150  Teilen Chloroform gelöst und innerhalb einer halben       Stunde    unter Rühren und Kühlen bei etwa 10  eine  Mischung von 200 Teilen 25      /aiger    wässriger     Ammo-          niaklösung    und 200 Teilen Äthanol eingetropft.  Nach einstündigem Rühren bei 40  werden die Lö  sungsmittel im Vakuum     abdestilliert    und der Rück  stand mit verdünnter     Salzsäure        versetzt,    wobei sich  das     1-Oxo-3-(3'-sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-          isoindolin    abscheidet.

   Es schmilzt nach     Umkristalli-          sieren    aus verdünntem     Äthanol    bei 215  unter     Zer-          setzung.     



  Anstatt mit     Ammoniak    in wässriger Lösung kann  man das     Chlorphthahd    auch mit flüssigem Ammo-         niak    in grossem     überschuss    bei -50 bis -40  um  setzen. Das nach dem Entfernen des Ammoniaks  zurückbleibende Rohprodukt wird wie oben um  kristallisiert.  



  Die zur Herstellung des     obgenannten    Ausgangs  stoffes benötigte 3' -     Chlorsulfonyl    - 4' -     chlor-benzo-          phenon-2-carbonsäure    kann wie folgt hergestellt wer  den:

      Ein Gemisch von 27,5 Teilen     4'-Chlor-3'-amino-          benzophenon-2-carbonsäure,    200 Teilen Eisessig       und        20        Teilen        37        %        iger        Salzsäure        wird        bei        0-10           allmählich        mit        15        Teilen        wässriger,

          46%oiger        Na-          triumnitritlösung        versetzt.    Die Lösung des     Diazonium-          salzes    wird in eine     eisgekühlte    Mischung von 200  Teilen     30o/aiger        Schwefeldioxydlösung    in Eisessig  und 3 Teilen kristallisiertem     Cuprichlorid    in 15  Teilen Wasser     einfliessen    gelassen. Es entweicht  Stickstoff, und nach kurzer Zeit kristallisiert die       3'-Chlorsulfonyl@4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure     aus.

   Sie wird nach einer Stunde     abfiltriert    und mit  Wasser -gewaschen.     Schmelzpunkt    178-182 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolin- derivaten der Formel EMI0002.0122 worin R1 ein Halogenatom oder eine niedermoleku lare Alkyl- oder Alkoxygruppe, R, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoylamino-, Carbalkoxy- oder Carbalkoxy- alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxyl- gruppe,

   eine unsubstituierte oder durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl-, Alkenyl- oder Hy- droxyalkylreste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxa-pentylen-(1,5)-rest substituierte Carbamyl-, Carbamylalkoxy- oder Sulfamylgruppe und R, Wasser stoff, Chlor, Brom oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeich net,

   dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0150 worin X und Z Chlor oder Brom, R.' dasselbe wie R oder eine Chlor- oder Bromsulfonyl- bzw. eine Chlor- oder Bromcarbonylgruppe bedeuten, mit Ammoniak in einer mindestens der Anzahl nichtaromatisch ge bundener Halogenatome entsprechenden molaren Menge umsetzt.