CH372670A

CH372670A - Verfahren zur Herstellung von N-Aminoalkylderivaten von Azepinen

Info

Publication number: CH372670A
Application number: CH569862A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-10-29
Filing date: 1957-10-29
Publication date: 1963-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Aminoalkylderivaten von Azepinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basisch alkyliertenAzepinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

5-Dibenzo[b,f]azepin, welches im folgenden als Iminostilben bezeichnet wird, und Derivate desselben sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, dass N-substituierte Iminostilbene der For mel I
EMI0001.0010
worin X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Me- thylgruppe, Y einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlen stoffatomen und 2-4 Brückengliedern zwischen N und Am, und Am einen niedermolekularen Dialkyl- aminorest, worin die beiden Alkylreste auch unter einander verbunden sein können, bedeuten,

wert volle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische und sedative Wirksamkeit, besitzen und unter anderem zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Ge mütsdepressionen, in Betracht kommen.

Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wir ken als Ganglioplegica.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel I1
EMI0001.0022
worin Y' und Am' Reste entsprechend den oben für Y und Am angegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch mindestens in einem der beiden Reste min destens eine an ein Stickstoffatom gebundene Me- thylengruppe durch eine Carbonylgruppe -CO- er setzt ist, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, behandelt.

Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von N',N'-disubstituierten 5-[a-(Amino- methyl)-alkyl]-iminostilbenen und besitzt gegenüber andern, auf Kondensationen beruhenden Verfahren zur Herstellung dieser Stoffklasse den Vorteil, dass die Endprodukte frei von den entsprechenden fl-Amino-isomeren erhalten werden, die sich bei Kondensationen durch Umlagerung bilden.

Die zur Herstellung der obengenannten Verbindungen be nötigten N',N'-disubstituierten 5-(a-Carbamyl-alkyl)- iminostilbene werden beispielsweise bei der Um setzung von Alkalimetallverbindungen von Imino- stilbenen der Formel III
EMI0001.0040
mit niedermolekularen a-Brom-alkancarbonsäure-di- alkyl-amiden, -pyrrolididen oder -piperididen erhal ten. Weitere Ausgangsstoffe der Formel II sind z. B.

die 5-Dialkylamino-alkanoyl- und 5-Piperidino- alkanoyl-iminostilbene, die 5-(N'-Alkyl-alkanoyl-aminoalkyl)-imino- stilbene, 5-(N',N'-Dialkanoyl-aminoalkyl)-iminostilben, 5-Succinimidoalkyliminostilbene und 5-Glutarimidoalkyl-iminostilbene. Die erstgenannte Verbindungsgruppe ist z. B.

auch durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von Iminostilbenen der Formel III mit Halogenalkan- carbonsäurehalogeniden, und weitere Umsetzung der erhaltenen 5-Halogenalkanoyl-iminostilbene mit nie dermolekularen Dialkylaminen, Pyrrolidin oder Pipe- ridin erhältlich. Die weiter genannten Ausgangsstoffe kann man z.

B. durch Umsetzung von reaktions fähigen Estern von Verbindungen der Formel IV
EMI0002.0012
mit Alkalimetallverbindungen von Alkancarbonsäure- N-alkylamiden, Succinimid oder Glutarimid oder durch Acylierung von 5-Mono-alkyl-aminoalkyl- iminostilbenen oder 5-Aminoalkyl-iminostilbenen er halten.

Durch Anlagerung von Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyl- jodid oder Benzylchlorid, entstehen aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise mono quaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die Gruppe Am reagiert.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind. Ferner seien Fumar- und Malein- säure genannt.

Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile, sie verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.

<I>Beispiel</I> 39 Teile Iminostilben werden in 150 Volum- teilen Benzol und 50 Volumteilen Toluol gelöst. Bei 40-50 werden unter Rühren und Einleiten von Stickstoff 40 Teile Natriumamid in Toluol zuge- tropft. Nach der Zugabe von Natriumamid wird das Ganze eine Stunde unter Rückfluss gekocht.

Dann wird es auf -15 abgekühlt, 20 Teile a-Brompro- pionsäure-dimethylamid und 20 Teile Toluol so zu getropft, dass die Reaktionstemperatur zwischen -10 bis 8 gehalten werden kann. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raum temperatur weiter und kocht es hierauf drei Stunden unter Rückfluss. Man kühlt es ab, saugt vom aus geschiedenen Natriumbromid ab und destilliert das Filtrat im Hochvakuum im Hickmann-Kolben, wo bei man das 5-(a-Dimethyl-carbamyläthyl)-imino- stilben erhält.

30 Teile Lithiumaluminiumhydrid werden in 2000 Volumteilen abs. Äther suspendiert und inner- halb 11/2 Stunden unter Rühren 240 Teile des oben erhaltenen Amides in 720 Volumteilen Tetrahydro- furan zugetropft, wobei die Temperatur auf etwa 38 steigt. Man erwärmt anschliessend drei Stunden am Rückfluss, kühlt dann auf -10 ab und zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser.

Die ätherische Phase wird 4-5mal mit je 200 Volumteilen 2n Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl in Äther aufge nommen.

Man trocknet die ätherische Lösung über Na triumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird im Hickmann-Kolben destilliert, wo bei man das 5 - [a - (Dimethylamino-methyl)-äthyl]- iminostilben erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Aminoalkyl- derivaten von Azepinen der Formel I EMI0002.0090 worin X Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Me- thylgruppe, Y einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlen- stoffatomen und 2-4 Brückengliedern zwischen N und Am, und Am einen niedermolekularen Dialkyl- aminorest, worin die beiden Alkylreste auch unter einander verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der For mel II EMI0002.0101 worin Y' und Am' Reste entsprechend den für Y und Am angegebenen Definitionen bedeuten, wobei jedoch mindestens in einem der beiden Reste min destens eine an ein Stickstoffatom gebundene Me- thylengruppe durch eine Carbonylgruppe -CO- er setzt ist, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Alkalimetall-Erdmetall- Hydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet. 2.

Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen tertiären Basen in ihre Säureadditionssalze mit anorganischer oder organischer Säure überführt.