CH374075A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     N-heterocyclssschen        Verbindungen       Die vorliegende Erfindung     betrifft    ein Verfahren  zur Herstellung neuer     N-heterocyclischer    Verbin  dungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen  schaften.  



  In einem aromatischen Ring     monohalogenierte          10,11-Dihydro-SH-dibenzo(b,f)azepine    und     5H-Di-          benzo(b,f)azepine    sowie Derivate derselben sind  bisher nicht bekanntgeworden.

   Es wurde nun gefun  den, dass     N-Derivate    solcher Verbindungen entspre  chend der Formel  
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    worin X die Äthylen- oder     Vinylengruppe,    Y ein  Chlor- oder Bromatom, Z einen     Alkylenrest    mit  2-6     Kohlenstoffatomen,    wovon 2-4 in der direkten  Kette zwischen N und Am, und Am eine nieder  molekulare     Dialkylaminogruppe    bedeuten, wobei  auch einer der beiden     Alkylreste    von Am mit dem       Alkylenrest    Z, oder beide     Alkylreste    unter sich  direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine     Alkyl-          imino-,

          Hydroxyalkylimino-    oder     Alkanoyloxyalkyl-          iminogruppe    verbunden sein können, wertvolle  pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti  allergische und sedative     Wirksamkeit,    besitzen und  unter anderem zur Behandlung von gewissen     Formen     von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepres  sionen, sowie zur     Potenzierung    der Wirkung anderer  Arzneistoffe, insbesondere von     Narkotica,    in Be  tracht kommen.  



       Quaternäre        Ammoniumsalze,    die sich von den  vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wir  ken als     Ganglioplegica.       Zur Herstellung der neuen     Verbindungen    setzt  man     Verbindungen    der Formel  
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         worin        Z1    und Amt dasselbe wie Z und Am bedeu  ten, wobei jedoch mindestens in einem der beiden  Reste mindestens eine     an    ein     Stickstoffatom    gebun  dene     1Vlethylengruppe    durch eine     Carbonylgruppe     ersetzt ist, mit einem     Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid,

       insbesondere mit     Lithiumaluminiumhydrid,    behan  delt. Das     erfindungsgemässe    Verfahren eignet sich  insbesondere für die Herstellung von     N',N'-disubsti-          tuierten        3-Halogen    - 5 -     (a-aminomethyl-alkyl)-imino-          dibenzylen    bzw.     -iminostilbenen.    Die als Ausgangs  stoffe in Frage kommenden     N',N'-disubstituierten          3-Halogen-5-(a-carbamyl-alkyl)-iminodibenzyle    bzw.

         -iminostilbene    der Formel     1I    können     beispielsweise     durch Umsetzung von     Alkahmetallverbindungen    von       3-Halogen-iminodibenzylen    bzw.     -iminostilbenen    der  Formel     III     
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    mit niedermolekularen     a-Brom-alkancarbonsäure-di-          alkylamiden,        -pyrrolididen,        -piperididen,        -morphiliden     oder     -4-alkylpiperaziden    erhalten werden. Als Aus  gangsstoffe der Formel     II    kommen z.

   B. die     3-halo-          gensubstituierten              5-(Dialkylammo-alkanoyl)-,          5-(Piperidino-alkanoyl)-,          5-(N'-Alkyl-alkanoylaminoalkyl)-,          5-(N',N'-Dialkanoyl-aminoalkyl)-,          5-Succinimidoalkyl-    und       5-Glutarimidoalkyl-iminodibenzyle    und     -imino-          stilbene     in Betracht. Die     5-Dialkylamino-alkanoylverbindun-          gen    sind z.

   B. durch Umsetzung von     Alkalimetall-          verbindungen    von 3     Halogen-iminodibenzylen    oder       -iminostilbenen,    der Formel     III    mit     Halogenalkan-          carbonsäurehalogeniden,    und weitere     Umsetzung    der  erhaltenen     5-Halogenalkanoylverbindungen    mit ge  eigneten Aminen der Formel IV       Am'-H        iV     wobei Am' eine     niedermolekulare        Dialkylamino-          gruppe    bedeutet,

       erhältlich.    Weiter kann man Aus  gangsstoffe der Formel     1I    herstellen, indem man z. B.  reaktionsfähige Ester von Verbindungen der For  mel V  
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    mit     Alkalimetallverbindungen    von     Alkancarbonsäure-          N-alkylamiden,

          Succinimid    oder     Glutarimid    umsetzt  oder auch     indem    man     3-Halogen-5-monoalkylamino-          alkyl-    oder 3     Halogen-5-aminoalkyl-iminodibenzyle     oder     -iminostilbene    zu Verbindungen der Formel     1I          acyliert.     



  Durch Anlagerung von reaktionsfähigen     Estern,     insbesondere Halogeniden oder Sulfaten,     aliphati-          scher    oder     araliphatischer    Alkohole, z. B. von     Me-          thyljodid,        Dimethylsulfat,        Äthylbromid,        Äthyljodid     oder     Benzylchlorid,    können aus den tertiären Aminen  der Formel I in üblicher Weise     monoquatemäre          Ammoniumverbindungen    hergestellt werden, wobei  die Gruppe Am reagiert.  



  Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfon-          säure,    Essigsäure,     Citronensäure,        Äpfelsäure,    Bern  steinsäure,     Fumarsäure,        Maleinsäure,    Weinsäure,       Benzoesäure    und     Phthalsäure    bilden die tertiären  Basen     Salze,    welche     zum        Teil    wasserlöslich sind.  



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge  wichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen    wie  g zu     cm33.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden  angegeben.  



  <I>Beispiel</I>       a)    34,3 Teile 3     -Chlor    - 5 - [3'-     (N-methyl-acet-          amido)-propyl]-iminodibenzyl    vom     Schmelzpunkt    85  bis 87  werden in 1200     Volumteilen        abs.        Äther    ge  löst und die Lösung unter Rühren zu 4 Teilen     Li-          thiumaluminiumhydrid        in    50     Volumteilen        abs.        Äther     getropft,

   wobei durch die     exotherme    Reaktion der    Äther am     Rückfluss    kocht Das Gemisch wird     41!i     Stunden weiter erhitzt, hierauf vorsichtig mit 3,4  Teilen Wasser, anschliessend mit 3,4     Volumteilen          15%iger        Natronlauge        und        hierauf        mit        10,2        Teilen     Wasser zersetzt. Der weisse Niederschlag wird     abge-          nutscht    und     mit    Äther gründlich gewaschen.

   Nach  dem Abdampfen des Äthers verbleibt ein     nahezu     farbloses Öl, das entweder direkt in ein Salz über  geführt werden kann, oder gegebenenfalls durch  Destillation oder     Chromatographieren    gereinigt wer  den kann. Das Öl wird z. B. in     Petroläther    auf neu  trales     Aluminiumoxyd        adsorbiert    und das     3-Chlor-5-          (7-N-methyl-N-äthylaminopropyl)-iminodibenzyl    mit       Petroläther-Benzol    3 : 2     eluiert.    Sein Brechungsindex       nD    ist 1,5780. Das Hydrochlorid     schmilzt    bei 179  bis 182 .  



  b) Zu 3,29 Teilen     3-Chlor-5-(3'-N-formyl-N-          methylaminopropyl)-iminodibenzyl    in 1200     Volum-          teilen        abs.    Äther werden unter Rühren 3,4 Teile       Li    A1 H4 in 70     Volumteilen        abs.    Äther     zugetropft     und nach dem Abkühlen der Reaktion 10 Stunden  am     Rückfluss    gekocht.

   Hierauf werden 3,4     Volum-          teile    Wasser,     anschliessend    3,4     Volumteile   <B>15019</B> Na  tronlauge und schliesslich 10,2     Volumteile    Wasser       zugetropft.    Der weisse Niederschlag wird     abgenutscht,

       und man extrahiert die Base aus dem ätherischen       Filtrat    mit verdünnter     Salzsäure.    Hierauf wird der  saure Extrakt alkalisch gestellt und     ausgeäthert.    Aus  der getrockneten Ätherlösung erhält man das kristal  line     Hydrochlorid    durch Einleiten von     Salzsäuregas     (oder     zutropfen    von ätherischer Salzsäure).

   Gege  benenfalls wird aus Aceton     umkristallisiert.    Das  reine 3 -     Chlor    - 5 -     (dimethylaminopropyl)    -     iminodi-          benzyl-hydrochlorid        schmilzt    bei 191,5-192 .  



  Analog werden 32,9 Teile     3-Chlor-5-(fl-dimethyl-          carbamoyläthyl)    -     iminodibenzyl    mit 3,4     Teilen          Li    Al     H4        in.    Äther reduziert und ergeben das iden  tische 3 -Chlor- 5 -     (dimethylaminopropyl)-iminodi-          benzyl-hydrochlorid    vom     Schmelzpunkt    188-189,5 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0002.0152 worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y ein Chlor- oder Bromatom, Z einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4. in der direkten Kette zwischen N und Am, und Am eine nieder molekulare Dialkylaminogruppe bedeuten,

   wobei auch einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Z, oder beide Aikylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0007 worin Z1 und Amt dasselbe wie Z und Am bedeu ten,

   wobei jedoch mindestens in einem der beiden Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebun dene Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid behandelt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man so erhaltene Verbindungen in deren Säureadditionssalze überführt. PATENTANSPRUCH 1I Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten tertiären Aminen zur Herstellung entsprechender monoquaternärer Ammo- niumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man. die tertiären Amine mit Quaternisierungsmitteln behan delt.