CH372680A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten

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CH372680A
CH372680A CH7940059A CH7940059A CH372680A CH 372680 A CH372680 A CH 372680A CH 7940059 A CH7940059 A CH 7940059A CH 7940059 A CH7940059 A CH 7940059A CH 372680 A CH372680 A CH 372680A
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acetic acid
thienyl
methyl
pyrazole derivatives
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CH7940059A
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Ernst Dr Jucker
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Sandoz Ag
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    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  Verfahren zur     Herstellung    von neuen     Pyrazol-Derivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Pyrazol-Derivaten    der  allgemeinen Formel I  
EMI0001.0004     
    oder ihren     tautomeren    Formen, worin     R1    und     R2    eine  niedere     Alkylgruppe    bedeuten, oder zusammen mit  dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder     6-          gliedrigen        heterozyklischen    Rest bilden, der noch  ein zweites     Heteroatom    einschliessen kann,

   A für  eine gerade oder verzweigte     Alkylenkette    steht,     R3     Wasserstoff, eine niedere     Alkylgruppe    oder zusam  men mit R2 eine     Alkylengruppe    bedeutet, R4 für  Wasserstoff, eine niedere     Alkyl-,        Alkenyl-,        Alkinyl-          gruppe    oder für einen gegebenenfalls substituierten       Arylrest    und     R5    für einen 5- oder 6gliedrigen     hetero-          zyklischen    Ring, der gegebenenfalls mit einem aroma  tischen Rest kondensiert sein kann,

   welches dadurch       gekennzeichnet    ist, dass man ein     Acylessigsäurenitril     der allgemeinen Formel     II,     
EMI0001.0028     
    mit einem     Hydrazin-Derivat    der allgemeinen Formel       III,     
EMI0001.0031     
    kondensiert.

    Erfindungsgemäss werden die neuen, in     1-Stellung     durch eine basische Gruppe und in     4-Stellung    durch  einen     heterozyklischen    Rest substituierten     5-Amino-          pyrazol-Derivate    beispielsweise wie folgt hergestellt:  Man versetzt unter Rühren bei Raumtemperatur die  Suspension eines     Acylessigsäurenitrils    der Formel     II,     beispielsweise     a-Propionyl-thienyl-(2)-aceto-nitril,        in     einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B.

    Eisessig,     mit    der Lösung eines     Hydrazin-Derivates,     beispielsweise     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin,    im glei  chen Lösungsmittel. Zur Vervollständigung der Reak  tion wird anschliessend noch etwa 2 Stunden bei  Raumtemperatur weitergerührt. Nach Entfernen des  Lösungsmittels im Vakuum wird das gewünschte  Endprodukt nach bekannten Methoden aufgearbeitet  und z. B. durch Destillation im Hochvakuum isoliert  und gegebenenfalls durch     Kristallisation    gereinigt.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen     Pyrazol-          Derivate    sind bei Raumtemperatur kristallin oder  flüssig und lassen sich im Hochvakuum     unzersetzt     destillieren. Es sind basische Verbindungen, die mit  anorganischen und organischen Säuren beständige,  bei Raumtemperatur     kristallisierte        wasserlösliche          Salze    bilden.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell  ten neuen     Pyrazol-Derivate    sind auf     Grund    ihrer aus  gezeichneten     pharmakodynamischen    Eigenschaften  zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse ge  eignet. So wirken sie bei geringer     Toxizität        antiphlo-          gistisch,        analgetisch    und     antipyretisch    und besitzen  insbesondere eine spezifische     antirheumatische    Wir  kung.

        Da die neuen     Pyrazol-Derivate    mit anorganischen  und organischen Säuren sehr leicht in wasser  lösliche     Salze        überführbar    sind, stehen der Therapie       Pyrazol-Derivate    zur Verfügung, die sich durch be  sonders gute     Resorbierbarkeit,    so auch in per os zu  verabreichenden Anwendungsformen, z. B. Tabletten,  auszeichnen. Ferner gestaltet sich dadurch die Her  stellung hochkonzentrierter Lösungen, die in vielen  Fällen für die     parenterale    Stosstherapie unentbehrlich  sind, besonders einfach.

   Darüber hinaus können die  verfahrensgemäss hergestellten     Pyrazol-Derivate    auch  als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika  menten verwendet werden.  



  Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung  gelangenden     Hydrazin-Derivate    werden nach den  in den Schweiz. Patentschriften     Nrn.    351268 und  370796 beschriebenen Verfahren hergestellt.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe  raturen in Celsius-Graden angegeben. Die     Schmelz-          und    Siedepunkte sind     unkorrigiert.       <I>Beispiel 1</I>         1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-(thienyl-2")-          5-amino-pyrazol     Eine Lösung von 16,0 g     a-Acetyl-thienyl-(2)-          acetonitril    und 12,5g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin     in 225     cm3        abs.    Äthanol wird 1 Stunde bei Zimmer  temperatur stehengelassen und anschliessend 3 Stun  den am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Darauf wird  der Äthanol im Vakuum abgedampft und der  schwarzbraune, dickflüssige Rückstand im Hoch  vakuum     destilliert,    wobei das     1-(N-Methyl-piperidyl-          4')-3-methyl-4-(thienyl-2")-5-amino-pyrazol    zwischen  179-210  bei 0,1 mm     Hg        überdestilliert    und in der  Vorlage erstarrt. Nach Umkristallisation aus Benzol       schmilzt    das     Aminopyrazol-Derivat    bei 97-99 .

      <I>Beispiel 2</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-(thienyl-2")-          5-amino-pyrazol       Zu einer Suspension von 15,0 g     a-Propionyl-          thienyl-(2)-acetonitril    in 37     em3    Eisessig lässt man  unter Rühren eine Lösung von 10,8g     N-Methyl-          piperidyl-4-hydrazin    in 37     cms    Eisessig so     zutropfen,     dass die Temperatur 30  nicht übersteigt.

   Anschlie  ssend wird das dunkle, graubraune Reaktionsgemisch  noch 2 Stunden bei     Zimmertemperatur    weitergerührt,  und darauf der Eisessig im Vakuum bei etwa 40        abdestilliert.    Der Rückstand wird in 250     cm3    Wasser  aufgenommen, und die wässerige Lösung mit     Na-          triumcarbonat        alkalisch    gestellt und gesättigt, wobei  sich eine dunkelbraune, harzartige Masse ausscheidet.  Man extrahiert mit total 700     cm3    Chloroform, trock  net die vereinigten     Chloroformextrakte    über     Magne-          siumsulfat    und entfernt das Chloroform im Vakuum.  



  Der kristalline Rückstand, das     1-(N-Methyl-pipe-          ridyl-4')-3-äthyl-4-(thienyl-2'@-5-amino-pyrazol    wird  aus Benzol     umkristallisiert    und     schmilzt    dann bei  129-130 .

      Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung ge  langende     a-Propionyl-thienyl-(2)-acetonitril    wird her  gestellt, indem man     Thienyl-(2)-acetonitril    in     äthano-          lischer    Lösung in     Gegenwart    von     Natriumäthylat    mit       Propionsäureäthylester    umsetzt.     Smp.    89-91  aus       Äther/Petroläther.     



  <I>Beispiel 3</I>         1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-äthyl-4-(thienyl-2")-          5-amino-pyrazol     Zu einer Suspension von 5,4 g     a-Propionyl-          thienyl-(2)-acetonitril    in 13     cm3    Eisessig lässt man  unter Rühren eine Lösung von 4,75g     N-Isopropyl-          piperidyl-4-hydrazin    in 13     cm3    Eisessig so     zutropfen,     dass die Temperatur 50  nicht übersteigt.

   An  schliessend wird das dunkle, graubraune Reaktions  gemisch noch 2 Stunden bei     Zimmertemperatur          weitergerührt    und darauf der Eisessig im Vakuum  bei etwa 40      abdestilliert.    Der Rückstand wird im  Hochvakuum destilliert, wobei das     1-(N-Isopropyl-          piperidyl-4')    - 3 -     äthyl-4-(thienyl-2")-5-amino-pyrazol     zwischen 175-205  bei 0,01 mm     Hg    als zähflüssiges,  braungelbes Öl übergeht.  



  Das Destillat wird nun in wenig Methanol gelöst  und mit der berechneten Menge     einer        methanoli-          schen        Maleinsäurelösung    versetzt. Man konzentriert  die Lösung im Vakuum und gibt dann langsam Äther  zu, wobei sich das     1-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-3-          äthyl    - 4 -     (thienyl-2")    - 5 -     amino-pyrazol-bis-maleinat     kristallin ausscheidet.

   Nach zweimaligem     Umkristal-          lisieren    aus     Methanol/Äther        schmilzt    das     Amino-          pyrazol-Derivat    bei 13l-132 .  



  Das Ausgangsmaterial, das     a-Propionyl-thienyl-          (2)-aceto-nitril,    wurde wie in Beispiel 2 beschrieben  hergestellt.  



  <I>Beispiel 4</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-n-butyl-4-(thienyl-2")-          5-amino-pyrazo1     Zu einer Suspension von 5,1 g     a-Valeroyl-thienyl-          (2)-aceto-nitril    in 12     cm3    Eisessig lässt man unter  Rühren innert 20 Minuten eine Lösung von 3,2 g       N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin    in 12     cm3    Eisessig  so     zutropfen,    dass die Temperatur 50  nicht über  steigt.

   Anschliessend wird die dunkelbraune Reak  tionslösung noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur  weitergerührt, und darauf der Eisessig im Vakuum  bei 40-50      abdestilliert.    Der Rückstand wird in  120     cm3    Wasser aufgenommen, und die wässerige  Lösung unter Eiskühlung mit Pottasche alkalisch ge  stellt und gesättigt, wobei sich eine dunkelbraune,       harzartige    Masse ausscheidet. Man extrahiert mit  total 150     cm3    Chloroform, trocknet die vereinigten       Chloroformextrakte    über     Magnesiumsulfat    und ent  fernt das Chloroform im Vakuum.

   Der Rückstand  wird     destilliert,    wobei das     1-(N-Methyl-piperidyl-4')-          3-n-butyl-4-(thienyl-2")-5-amino-pyrazo1    bei einer       Luftbadtemperatur    von 180-210  bei 0,01 mm     Hg     übergeht.  



  Zur Herstellung des     Bis-maleinats    wird das gelb  braune, dickflüssige Destillat in 10     cm3        abs.    Äthanol      aufgenommen und mit einer Lösung von 4,3g Ma  leinsäure in 10     cm3        abs.    Äthanol versetzt. Man ent  fernt das Lösungsmittel im Vakuum und     kristallisiert     den kristallinen Rückstand, das 1-(N-Methyl-pipe       ridyl-4')-3-n-butyl-4-(thienyl-2")-5-amino-pyrazol-bis-          maleinat,    zweimal aus     MethanoljÄther    um.     Smp.    128  bis 130 . Farblose Kristalle.  



  Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung ge  langende     a-Valeroyl-thienyl-(2)-acetonitril    wird her  gestellt, indem man     Thienyl-(2)-acetonitril    in     äthano-          lischer    Lösung in Gegenwart von     Natriumäthylat    mit       Valeriansäure-äthylester    umsetzt.     Smp.    70-72  aus       Äther;Petroläther.     



  <I>Beispiel 5</I>       1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-methyl-4-(pyridyl-3")-          5-amino-pyrazol     6,9 g des     Natriumsalzes    von     a-(Pyridyl-3)-acet-          essigsäurenitril    in 70     cm3    Eisessig werden 15 Minu  ten auf 40  erwärmt, wobei vollständige Lösung ein  tritt. Nach Abkühlen auf 20  lässt man unter Rühren  eine Lösung von 4,9g     N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin     in 8     em3    Eisessig so     zutropfen,    dass die Temperatur  40  nicht übersteigt.

   Anschliessend wird das Reak  tionsgemisch 5 Stunden bei     Zimmertemperatur    wei  tergerührt, über Nacht stehengelassen und darauf  der Eisessig im Vakuum bei 40-50      abdestilliert.    Der  Rückstand wird in 100     em3    Wasser aufgenommen,  mit total 120     cm3    Äther gewaschen, die wässerige  Lösung mit     Natriumcarbonat    alkalisch gestellt und  gesättigt und mit total 180     cm3    Chloroform extra  hiert.

   Nach Trocknen über     Magnesiumsulfat    wird  das Chloroform im Vakuum abgedampft, und der  kristalline Rückstand, das     1-(N-Methyl-piperidyl-4')-          3-methyl-4-(pyridyl-3")-5-amino-pyrazol,    aus Essig  ester und     Chloroform/Petroläther    umkristallisiert.       Smp.    188-190 .  



  Das als Ausgangsmaterial     zur    Verwendung ge  langende     Natriumsalz    des     a-(Pyridyl-3)-acetessig-          säurenitrils    wird hergestellt, indem man     Pyridyl-(3)-          acetonitril    in     äthanolischer    Lösung in Gegenwart von       Natriumäthylat    mit     Essigsäureäthylester    umsetzt.

         Smp.    etwa     275         (Zers.).    Behandeln des     Natriumsalzes       mit Eisessig ergibt das     a-(Pyridyl-3)-acetessigsäure-          nitril.        Smp.    194-196 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel 1 EMI0003.0054 oder ihren tautomeren Formen, worin R1 und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen heterozyklischen Rest bilden, der noch ein zweites Heteroatom einschliessen kann, A für eine gerade oder verzweigte Alkylenkette steht,
    R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder zusam men mit R2 eine Alkylengruppe bedeutet, R4 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- gruppe oder für einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und R5 für einen 5- oder 6gliedrigen hetero- zyklischen Ring, der gegebenenfalls mit einem aroma tischen Rest kondensiert sein kann,
    dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Acylessigsäurenitril der all- gemeinen Formel II, EMI0003.0085 mit einem Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel III, EMI0003.0088 kondensiert.
CH7940059A 1959-10-14 1959-10-14 Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten CH372680A (de)

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