CH376511A

CH376511A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten

Info

Publication number: CH376511A
Application number: CH7939559A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; J Dr Lindenmann Adolf; Erwin Dr Rissi
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1959-10-14
Filing date: 1959-10-14
Publication date: 1964-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu neuen Pyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel I
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oder ihren tautomeren Formen, worin R1 und R, eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen heterozyklischen Rest bilden, der noch ein zweites Heteroatom einschliessen kann,

A für eine gerade oder verzweigte gesättigte Alkylen- kette steht, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit R2 eine Alkylengruppe bedeutet, R4 für eine fluorierte niedere Alkylgruppe und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe oder für einen gegebenenfalls substi tuierten Arylrest stehen, gelangen kann,

indem man ein Hydrazin-Derivat der allgemeinen Formel 1I,
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mit Acylessigsäurenitrilen der allgemeinen Formel 11I,
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kondensiert.

Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 373046 ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3 und R5 die obige Bedeutung besitzen und R4 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Al- kinylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest steht.

Es hat sich nun gezeigt, dass die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Pyrazol- Derivate, die in 3-Stellung eine fluorierte niedere Alkylgruppe tragen, in bezug auf ihre pharmakolo gische Wirkung besonders aktiv sind und deshalb als Heilmittel in hohem Masse geeignet sind. So wirken sie bei geringer Toxizität antiphlogistisch, analge- tisch und antipyretisch und besitzen insbesondere eine spezifische antirheumatische Wirkung.

Da die neuen Pyrazol-Derivate mit anorgani schen und organischen Säuren sehr leicht in wasser lösliche Salze überführbar sind, stehen der Thera pie Pyrazol-Derivate zur Verfügung, die sich durch besonders gute Resorbierbarkeit, so auch in per os zu verabreichenden Anwendungsformen, z. B. Ta bletten, auszeichnen. Ferner gestaltet sich dadurch die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen, die in vielen Fällen für die parenterale Stosstherapie unent behrlich sind, besonders einfach.

Darüber hinaus können die verfahrensgemäss hergestellten Pyrazol- Derivate auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.

Die neuen, in 1-Stellung durch einen basischen Rest und in 3-Stellung durch eine fluorierte nie dere Alkylgruppe substituierten Pyrazol-Derivate können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Lösung eines Hydrazin-Derivates der Formel II, beispielsweise N-Methyl-piperidyl-4-hydrazin, und eines Acylessigsäurenitrils der Formel III, beispiels- weise a-Phenyl-trifluor-acetessigsäurenitril, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B.

Eis essig oder abs. Äthanol, bei Zimmertemperatur rührt und darauf gegebenenfalls am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Endprodukt nach bekannten Methoden, z. B. durch Destillation im Hochvakuum, isoliert und durch Kristallisation gereinigt.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Pyrazol- Derivate sind bei Zimmertemperatur kristallin oder flüssig und lassen sich im Hochvakuum unzersetzt destillieren. Es sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte, wasserlösliche Salze bilden.

Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden Hydrazin-Derivate werden nach den in den Schweizer Patentschriften Nrn. 351268 und 370796 beschriebenen Verfahren hergestellt.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-trifluormethyl- 4-(4"-fluor-phenyl)-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 11,6 g a-Trifluoracetyl-4- fluor-benzylcyanid in 25 cm?- Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 6,5g N-Methyl-piperidyl- 4-hydrazin in 7 cm s Eisessig so zutropfen, dass die Temperatur 45 nicht übersteigt.

Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Zimmer temperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-50 abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 cm?, Wasser aufgenommen, die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 300 cm3 Benzol ausgeschüt telt.

Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das 1-(N-Methyl- piperidyl-4')- 3 , trifluormethyl-4-(4"-fluor-phenyl)-5- amino-pyrazol zwischen 181-190 bei 0,08 mm H als dickflüssiges, gelbliches Öl übergeht und in der Vorlage zu einer glasartigen Masse erstarrt.

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird das Aminopyrazol-Derivat in überschüssiger wässeriger 2n Salzsäure gelöst und die Lösung zur Trockne ab gedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol schmilzt das 1-(N-Methyl- piperidyl-4') - 3 -.trifluormethyl-4.-(4"-fluor-phenyl)-5- amino-pyrazol-hydrochlorid bei 241-243 .

Das aus Ausgangsmaterial zur Verwendung ge langende a-Trifluor-acetyl-4-fluor-benzylcyanid wird hergestellt, indem man 4-Fluor-benzylcyanid in Ge genwart von Natriumäthylat in Äthanol mit Trifluor- essigsäureäthylester umsetzt. Sdp. 98-100"/0,08 mm Hg. Smp. 73-75 .

<I>Beispiel 2</I> 1-(N-Methyl-piperidyl-4')-3-tritluormethyl 4-phenyl-5-amino-pyrazol Zu einer Lösung von 16,8 g a-Phenyl-trifluor- acetessigsäurenitril in 35 cm-' Eisessig lässt man unter Rühren eine Lösung von 11,65g N-Methyl- piperidyl-4-hydrazin in 15 cm3 Eisessig so zutropfen, dass die Reaktionstemperatur 55 nicht übersteigt.

Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt und darauf der Eisessig im Vakuum bei 40-50 abdestil- liert. Der Rückstand wird in 150 cm-- Wasser auf genommen, die wässerige Lösung mit Natrium- carbonat alkalisch gestellt und gesättigt und mit total 450 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Essig- säureäthylester umkristallisiert.

Das 1-(N-Methyl- piperidyl - 4') - 3 - trifluormethyl - 4-phenyl-5-amino- pyrazol schmilzt bei 108-109 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazol- Derivaten der allgemeinen Formel 1 EMI0002.0075 oder ihren tautomeren Formen, worin R1 und R_, eine niedere Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen heterozyklischen Rest bilden, der noch ein zweites Heteroatom einschliessen kann, A für eine gerade oder verzweigte gesättigte Alkylen- kette steht,

R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder zusammen mit R, eine Alkylengruppe bedeutet, R4 für eine fluorierte niedere Alkylgruppe und R, für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylgruppe oder für einen gegebenenfalls substi tuierten Arylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazin-Derivat der allgemeinen For mel 11, EMI0002.0097 mit Acylessigsäurenitrilen der allgemeinen Formel 111,

EMI0002.0099 kondensiert.