CH502365A

CH502365A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten

Info

Publication number: CH502365A
Application number: CH167468A
Authority: CH
Inventors: Claude Dr Lehmann; Ernst Dr Renk; Andre Dr Gagneux
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-02-06
Filing date: 1968-02-06
Publication date: 1971-01-31
Also published as: CH498857A; CH498856A; CH498854A; CH498855A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R, ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifinor- methylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthio gruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe be deutet, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z. B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können Rr, R und R. die o-, m- oder p-Stellung einnehmen. R, kann als Halogenatom das Chlor-, Fluoroder Bromatom bedeuten, R2 kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; Rt, R2 oder R3 können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek. Butoxy-, tert.

Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimeffiyl- propoxygruppe und Rj als niedere Alkylthiogruppe z. B.

die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropyithio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek. Butylthio-, tert. Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthio- sowie die 2,2-Dimethyl-propylthiogruppe bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher Rt, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben und X einen Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert.

X bedeutet insbesondere den Acylrest einer Carbonsäure oder einen Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure.

X kann als Acylrest einer Carbonsäure z. B. der Formyl-, Acetyl- oder Benzoylrest sein. Ferner kann X als Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure auch eine Alkoxycarbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, oder auch eine Aryloxycarbonylgruppe, wie die Phenoxycarbonylgruppe sein.

Die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird z. B. mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxyds, Erdalkalimetallhydroxyds oder einer Mineralsäure, vorzugsweise in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel vorgenommen. Beispielsweise sind geeignete Alkalimetallhydroxyde: Natrium- oder Kaliumhydroxyd, geeignete Erdalkalimetallhydroxyde: Calcium- oder Bariumhydroxyd und geeignete Mineralsäuren: verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Als hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel können Wasser oder niedere Alkanole, wie z. B. Methanol oder Äthanol, eingesetzt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X die Alkanoylgruppe ist, können hergestellt werden, indem man ein im Benzolkern gemäss der Bedeutung von Rt, R2 und R3 substituiertes Phenacylchlorid oder -bromid unter Einwirkung von gasförmigem Ammoniak mit einem niederen Alkanoylamid reagieren lässt. Man erhält so ein im Benzolkern gemäss der Definition für Rt, R2 und R3 substituiertes 2-Alkyl-4-phenyl-imidazol, welches mit Butylnitrit zum entsprechenden 2-Alkyl-4-Phenyl-5-nitroso-imidazol der allgemeinen Formel III
EMI2.1
in welcher Rt, R und Ru die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R4, einen niederen Alkylrest bedeutet.

Durch Weiterbehandeln dieser Nitrosoverbindung mit Hydroxylamin öffnet sich der Imidazolring, und es bildet sich ein 3-Benzol-5-alkyl-1-oxa-2,4-diazol-oxim entsprechend der allgemeinen Formel IV
EMI2.2
in welcher Rt, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

Die Verbindungen dieser Formel können, ohne isoliert zu werden, durch Weiterkochen im Reaktionsgemisch direkt zu den 4-Alkanoylamino-3-phenyl-furazan- Verbindungen der allgemeinen Formel II umgewandelt werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in denen X der Formylaminorest ist, können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man ein substituiertes 4-Phenyl-5-nitroso-imidazol entsprechend der allgemeinen Formel III durch Erhitzen mit Hydroxylamin in wässrig-alkanolischer Lösung zum entsprechenden unter die allgemeine Formel II fallenden 3-Phenyl-4-formylamino-furazan umwandelt.

Weiter können Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen X ein monofunktionelles Derivat der Kohlensäure darstellt, erhalten werden, indem man einen im Benzolkern gemäss der Bedeutung für R1, R2 und R3 substituierten Benzoylessigsäure-alkylester mit Hydroxylamin umsetzt. Man erwirkt so den Ringschluss zu einem im Benzolkern entsprechend der Bedeutung für Rt, R2 und R3 substituierten 3-Phenyl-isoxazol-5-on.

Dieses wird mit salpetriger Säure reagiert und ergibt das entsprechende 3-Phenyl-isoxazol-4-oxim-5-on. Durch Erhitzen dieser Verbindung in gesättigter Natriumcarbonatlösung lagert sich diese Verbindung zur 3-Phenylfurazan-4-carbonsäure um, welche der allgemeinen Formel V entspricht,
EMI2.3
in welcher R1, R2 und RS die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.

Durch sukzessive Reaktion dieser Verbindung mit Thionylchlorid, abs. Alkanol, Hydrazinhydrat und mit salpetriger Säure kann man diese Verbindung zum entsprechenden 3-Phenyl-furazan-4-carbonsäure-azid verwandeln, welches man dann mit einem niederen Alkanol unter Stickstoffabgabe, gemäss der Methode von Curtius, zum entsprechend substituierten 3-Phenyl-furazan-4-yl-carbonsäure-alkylester abbaut, welcher unter die allgemeine Formel II fällt.

Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.

Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 bis 6000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
1 g 4-(m-Trifluormethylphenyl)-furazan-3-yl-carbonsäureäthylester wird in einer Lösung von 1 Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser suspendiert, wo er sich zum Teil löst. Die Suspension wird am Rückfluss erhitzt und gibt eine klare, homogene Lösung. Diese wird weitere 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Es fällt ein Produkt aus, das mit Äther extrahiert wird. Die organische Phase wird mit 2n-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 0,35 g 3-Amino-(4-m-trifluormethyl)-furazan vom Smp. 87-89.

Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-(m-Trifluor methylphenyl)-furazan-3 -yl-carbonsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a) 36 g m-Trifluormethyl-benzoylessigsäure-äthyl- ester werden in 232 ml 2n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit einem Eisbad gekühlt und mit 13,8 g IIydroxylammonium-chlorid versetzt. Die Lösung steht 1t/2 Stunden bei Raumtemperatur und wird dann vorsiohtig mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol-Pefrolätlier umkristallisiert. Man erhält so das reine (a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon vom Smp.90 bis 92 .

b) 11,5 g (a, a,a-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon werden in 31 ml 2n-Natronlauge gelöst und mit 3,95 g Natriumnitrit versetzt. Die erhaltene, gelbliche Lösung wird dann zu 105 ml im Eisbad gekühlter 2n-Schwefelsäure getropft. Es fällt sofort ein Niederschlag aus. Man rührt die entstandene Suspension noch 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert dann die Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Dann trocknet man und kristallisiert aus Benzol+Petroläther um. Man erhält so 10 g (a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-isoxazolon-3xim vom Smp.

125-128 .

c) 54 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung werden mit 12 g des nach b) erhaltenen Oxims versetzt, wobei zuerst eine violette Lösung entsteht, aus welcher bald ein Salz ausfällt. Diese Suspension wird am Rückfluss erhitzt, wobei wieder eine homogene Lösung entsteht, welche man 31/2 Minuten kocht. Die violette Farbe verschwindet und man erhält eine hellbraune Lösung, die abgekühlt wird und innerhalb 30 Minuten zu 150 ml auf 0-5 gekühlte 2n-Schwefelsäure getropft wird. Es fällt ein Produkt aus, das durch Zugabe von Äther gelöst wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Bicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit konz. Salzsäure vorsichtig sauer gestellt. Das ausgefallene öl wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand wird in Benzol umkristallisiert; man erhält so 5,1 g 4-(m-TriSluormethyl-phenyl)-fura- zan-3-carbonsäure vom Smp. 1021030.

d) Man löst 5,5 g (a,a,a-Trifluor-m-tolyl)-furazan-3- yl-carbonsäure in 15 ml Thionylchlorid und gibt 0,5 ml Dimethylformamid zu. Die Lösung wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum das Thionylchlorid abgedampft. Das öl wird in Benzol gelöst, filtriert und eingedampft. Man erhält 6,3 g Säurechlorid als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.

e) 4,8 g des nach d) erhaltenen Säurechlorids werden mit 10 ml abs. Äthanol versetzt, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Die Lösung wird 1t/2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann eingedampft. Das zurückbleibende öl wird 2mal mit Benzol versetzt und eingedampft, um den überschüssigen Alkohol zu entfernen.

Der so erhaltene Äthylester der 4-(m-Trifluormethyl phenyl)-furazan-3-yl-carbonsäure wird roh weiter verarbeitet.

f) Zu einer Lösung von 4,9 g des nach e) erhaltenen Äthylesters in 50 ml abs. Äthanol gibt man portionenweise 3,42 g Hydrazinhydrat zu. Die braune Lösung wird 1/2 Stunde bei 0 gerührt, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man dampft den Alkohol ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid, gibt Wasser dazu, trennt die entstandenen Schichten und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 4,1 g rohe Kristalle, die nach Umkristallisation in Chloroform und Cyclohexan reines Hydrazin der 4- (m-Trifluormethyl-phenyl) -furazan-3-yl-carbonsäure vom Smp. 109-111 geben.

g) 3,5 g des nach f) erhaltenen Hydrazins werden in 45 ml ln-Salzsäure und 25 ml Dioxan puriss. gelöst und diese im Eisbad gekühlte Lösung mit einer Lösung von 0,98 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser innerhalb t/4 Stunde tropfenweise versetzt. Ein gelbes Ö1 fällt aus, welches auch nach lstündigem Rühren bei 0-5 nicht kristallisiert. Das Azid der 4-(m-Trifluoromethylphenyl)-furazan-3-yl-carbonsäure wird deshalb mit Toluol extrahiert, nachdem man das Reaktionsgemisch mit etwas Wasser verdünnt hat. Das Toluolextrakt wird mit Calciumchlorid und mit Molekularsieb gut getrocknet, filtriert und mit 1,2 ml abs. Äthanol versetzt. Diese Lösung wird am Rückfluss erhitzt, wobei sich Stickstoff entwickelt. Nach t/2 Stunde kühlt man ab und dampft die Lösung ein.

Der Rückstand wird aus Benzol und Cyolohexan umkristallisiert, wobei man 2,8 g 4-(m-Tri fluormethylphenyl) -furazan - 3 -yl-carbonsäure-äthylester vom Smp. 84-860 erhält.

Beispiel 2
0,1 g 3-Acetylamino-4-(o-chlorphenyl)-furazan wird in 1 ml 2n-Natronlauge gelöst und die Lösung 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene Öl, welches beim Abkühlen kristallisiert, wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so das 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan vom Smp. 55-56 .

Das 3-Acetylamino-4-(o-chlorphenyl)-furazan wird wie folgt erhalten: a) Ein Gemisch von 75 g o-Chlorphenacylbromid und 64 g Acetamid wird langsam erhitzt. Bei 1700 Badtemperatur leitet man während 6 Stunden in die Schmelze einen langsamen Strom von Ammoniak ein.

Dann wird die Masse auf 300 g zerstossenes Eis gegossen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert.

Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 1 1 In-Salzsäure extrahiert. Das wässrigsaure Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene 2 Methyl-4(5)-(o-chlorphenyl)-imidazol wird abfiltriert, getrocknet und aus Essigester-Cyclohexan umkristalli siert, Smp. 144-145 .

b) Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,1 g Natriummetall in 95 ml abs. Alkohol gibt man 21,1 g n Butyl-nitrit und 36 g 2-Methyl-4-(o-chlorphenyl)-imida- zol. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden im Eisbad und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann in ein Gemisch von 1 1 Wasser und 20 mi 2n-Natronlauge gegossen und die erhaltene Suspension wird mit Äther dreimal extrahiert. Durch Verdampfen der organischen Phase erhält man 29 g Aus gangsmaterial zurück. Die wässrige alkalische Phase wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit einem Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Das ausgefallene braune Produkt wird abfiltriert und getrocknet und durch kurzes Kochen mit Methylenchlorid gereinigt.

Man erhält so 67 g grünes 2-Methyl-4-nitroso-5-(ochlorphenyl)-imidazol, Smp. (Zersetzung) 1150.

c) 2 g des nach b) erhaltenen Nitrosoderivats werden in 15 ml Athanol suspendiert und mit einer Lösung von 1,5 g Hydroxylammoniumchlorid in 6 ml Wasser ver setzt. Das Gemisch wird 5 Minuten im Wasserbad bei 900 gehalten, wobei das grüne Nitrosoderivat in Lösung geht. Die braune Lösung wird eingedampft und mit Äther extrahiert. Man erhält in der organischen Phase 1,6 g Rohprodukt. Durch mehrmalige Umkristallisation in Methanol erhält man das reine 3-Acetylamino-4-(o chlorphenyl)-furazan vom Smp. 181-184".

Beispiel 3
Man löst 0,25 g 4-(p-Chlorphenyl)-3-formylaminofurazan in 7 ml Äthanol und versetzt die Lösung mit 0,5 ml konz. wässeriger Salzsäure. Dann kocht man die Lösung 1 Stunde am Rückfluss und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum bei 500 getrocknet. Man erhält so das 3-Amino-4-(pchlorphenyl)-furazan vom Smp. 138-140".

Das 4-(p-Chlorphenyl)-3-formylamino-furazan wird wie folgt erhalten: a) Zu einer Lösung von 1,35 g Natriummetall in 30 ml abs. Alkohol gibt man nacheinander 6,68 g Butylnitrit und 10,5 g 4-(od. 5)-(p-chlorphenyl)-imidazol (J.

O. Norrio, R. L. Mac Kee, JACS 77 [1955], 1056) zu.

Die rotbraune Lösung lässt man 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, wobei sie allmählich gallertig wird. Dann wird sie in eine Lösung von 10 ml 2n-Natronlauge in 450 ml Wasser gegossen. Das braunschwarze Gemisch wird mit Äther gewaschen und die organischen Phasen noch mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden unter Rühren mit einem kräftigen Strom Kohlendioxyd neutralisiert. Der grüne Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur Reinigung in 20 ml Äthanol 23 Minuten aufgekocht.

Nach dem Erkalten filtriert man das 4-(p-Chlorphenyl)5-nitroso-imidazol als grüne Kristalle vom Smp. 2050 (Zersetzung). Die ätherische Phase gibt nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Wasser Ausgangsmaterial zurück.

b) Eine Suspension von 0,5 g 4-(p-Chlorphenyl)-5nitroso-imidazol in 3 ml Athanol wird mit einer Lösung von 0,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf dem Wasserbad auf 75-80" erwärmt. Das Nitrosoderivat geht in Lösung mit einem Farbumschlag von grün nach braun-violett. Nach 2-3 Minuten ist die Lösung vollständig. Man kühlt ab, dampft den Alkohol weg und gibt Wasser und Äther zum Rückstand. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle werden aus Aceton < Isopropanol Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 4-(p-Chlorphenyl)-3 -formylamino-furazan vom Smp.

17so1810.

c) In analoger Weise erhält man 3-Amino-4-(a,a,atrifluor-o-tolyl)-furazan vom Smp. 68-70 .

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel I, EMI4.1 in welcher Ra ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluor methylgruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthio gruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe be deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI4.2 in welcher Rt, R2 und R3 die im Anspruch 1 unter Formel I ange gebene Bedeutung haben, und X einen Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Anwesenheit eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Anwesenheit einer Mineralsäure durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgeht, in welchen X einen Acylrest einer Carbonsäure oder den Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure bedeutet.