Procédé de préparation de nouveaux esters de pipéridyl-2 phénylcarbinol
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux esters du pipéridyl-2 phénylcarbinol de formule :
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol
EMI1.2
possédant deux atomes de carbone asymétriques peut exister à l'état racémique sous deux formes stéréoisomères A et B [cf. K. E. Crook et S. H. Mc El- vain, J. Am. Chem. Soc. 52, 4006 (1930)], ces deux formes ayant les caractéristiques suivantes :
EMI1.3
<tb> <SEP> base <SEP> PF <SEP> = <SEP> 141-142o <SEP> C <SEP> (cap.)
<tb> A <SEP> PF <SEP> = <SEP> 200-2020 <SEP> (cap.) <SEP>
<tb> <SEP> base <SEP> PF <SEP> = <SEP> 176-178 <SEP> (cap.) <SEP> (Crook <SEP> & <SEP> Mc
<tb> B <SEP> Elvain <SEP> indiquent <SEP> 171-1730) <SEP>
<tb> <SEP> I <SEP> chlorhydrate <SEP> PF= <SEP> 120-122 <SEP> (cap.)
<tb>
L'invention concerne uniquement la préparation des esters de la forme B à l'état de produits racémi- ques ou de leurs isomères optiquement actifs.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule :
EMI1.4
<tb> <SEP> r) <SEP> CH-C6H5
<tb> <SEP> I
<tb> N <SEP> T
<tb> <SEP> (forme <SEP> B)
<tb> H
<tb> ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec un composé de formule Q-CO-R, les restes T et
Q s'éliminantàl'exceptiond'un atome d'oxygène contenu dans l'un d'eux. Ce procédé comprend les deux formes d'exécution suivantes, réalisées à partir de matières premières racémiques ou optiquement actives.
1) Estérification selon les méthodes classiques des
pipéridyl-2 phénylcarbinols forme B, en particu
lier par action d'un halogénure ou d'un anhy
dride d'acide RCOOH sur un halohydrate de l'aminoalcool.
Les pipéridyl-2 phénylcarbinols de forme B, qui servent de matière de départ peuvent tre obtenus par transformation d'un pipéridyl-2 phénylcarbinol de forme A, ou d'un mélange des formes A et B, en dérivé chloré de forme B de formule :
EMI1.5
par traitement avec un agent de chloruration. Le dé- rivé chloré est ensuite hydrolyse au moyen de nitrate d'argent en solution aqueuse ou au moyen d'une solution aqueuse d'un acide tel que l'acide chlorhydrique.
2) Le dérivé chloré de formule ci-dessus peut con
duire directement à l'ester désiré, par condensa
tion avec un sel métallique, en particulier un sel
d'argent. de l'acide de formule RCOOH.
Les esters racémiques obtenus par ce procédé peuvent éventuellement tre dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe.
Ces produits possèdent des propriétés stimulantes centrales très intéressantes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une augmentation de son aptitude psychique à exécuter certains tests. Les esters acéti- ques sont à cet égard les plus actifs. Les alcools cor respondants aussi bien de la forme B que de la forme
A et les esters de la forme A sont pratiquement inactifs dans ce domaine aux doses thérapeutiquement utilisables.
Les composés optiquement actifs possèdent qua- litativement des propriétés analogues à celles des produits racémiques ; ils en diffèrent quantitativement toutefois par l'intensité de leur activité qui, liée à des différences notables de leurs actions secondaires, peut en rendre l'emploi plus avantageux. En particulier le chlorhydrate de l'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B, lévogyre, est particulièrement intéressant.
Il faut souligner qu'avec ces esters la période d'excitation n'est, pas suivie d'une période de dépression comme c'est le cas avec certains autres stimulants tels que par exemple l'amphétamine.
Du fait de leur activité particulière, les esters de la forme B sont donc utilisables en thérapeutique dans le traitement des états de fatigue et de dépres- sion.
Exemple 1
On transforme 2 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol, forme B [ (P. F. (cap.) = 177-178 ] en chlorhydrate par dissolution dans l'éther anhydre et addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On sépare le chlorhydrate, ajoute un mélange de 20 cm3 de chlorure d'acétyle et 4,5 cm3 d'anhydride acétique, et chauffe au bain-marié pendant 4 heures.
On éva- pore sous vidé et triture le résidu avec un mélange de 30 cm3 d'acétone et 60 cxn3 d'éther. On essore, lave à l'acétone, à la méthyléthylcétone bouillante puis à l'éther. On obtient 2,5 g de chlorhydrate de l'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme
B, fondant à 229-230o (cap.).
Le pipéridyl-2 phényloarbinol de départ peut tre préparé comme suit :
On réduit 50 g de pyridyl-2 phénylcétone par le platine Adams en milieu acétique glacial et obtient 50 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol qui est constitué par un mélange des formes A et B (P. F. = 136-137 au bloc Kofler). Ce produit est dissous dans 500 cm3 de chloroforme avec 65,5 em3 de solution à 15 % d'acide chlorhydrique sec dans l'éther. On coule cette solution dans un mélange de 120 cm3 de chlorure de thionyle et de 150cm3 de chloroforme en maintenant la température entre 0 et + 50.
On agite pendant 15 minutes à cette température, puis laisse remonter en l'espace d'une heure à la température ordinaire. On coule alors la masse obtenue sur 600 g de glace pilée et 200 cm3 d'eau. On laisse revenir à température ordinaire puis porte à ébulli- tion pendant une heure en distillant le chloroforme.
On décolore la solution aqueuse restante par du noir, filtre à chaud, refroidit le filtrat vers 0 , puis alcalinise à froid par addition de 400 cm3 de soude (d = 1,33). Il précipite un produit blanc qu'on essore, lave à l'eau et sèche sous vide vers 600. On obtient ainsi 48,5 g d'un produit fondant à 172 qui est la forme B pratiquement pure du pipéridyl-2 phé nylcarbinol.
Exemple 2
On chauffe pendant 30 minutes à 800 un mélange de 2,14 g de chlorhydrate de pipéridyl-2 phé nyloarbinol, forme B (fondant à 121-122 (cap.)) et de 25 cm3 de chlorure de propionyle. Il y a d'abord dissolution puis précipitation. On évapore à sec sous vide et traite comme dans l'exemple précédent. On obtient ainsi 2,4 g de chlorhydrate de propionyloxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane fondant à 207207,50, après recristallisation dans l'isopropanol.
Exemple 3
On chauffe à reflux pendant 5 heures en agitant une suspension de 2 g du chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B, et de 6 g d'acétate d'argent dans 50 cm3 d'acide acétique.
Après une nuit de repos, on essore et concentre sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans une solution d'acide chlorhydrique à 4 % dans l'éthanol, décolore au noir animal et précipite par addition d'éther à la solution. Après essorage et séchage on obtient 0,92 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B.
Le chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridyl- 2')-1 méthane de départ peut tre préparé comme suit :
A une solution de 300 cm3 de chlorure de thio- nyle dans 300 cm3 de chloroforme, refroidie par de la glace, on ajoute peu à peu, en agitant et en maintenant la température au-dessous de 5O, 150 g de chlorhydrate de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme A.
A la fin de l'addition, on laisse la température remonter à 200 et on continue l'agitation pendant une heure. On ajoute 1,5 litre d'éther : il se forme un abondant précipité cristallin entre les deux phases aqueuse et organique. On mélange et abandonne une nuit à la glacière. On essore et obtient 155 g de chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B qui fond à 2130.
Exemple 4
On transforme 1,25 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre en chlorhydrate qu'on traite par un mélange de 1,25 cm3 de chlorure d'acétyle et 3,75 cm3 d'anhydride acétique. On abandonne 2 heures à la température ambiante et on évapore sous vide. On triture le résidu avec 10 cm3 d'acétone et 70 cm3 d'éther anhydre. Après recristallisation du solide dans un mélange de méthanol (20 cm3) et d'éther (60cm3) on obtient 1,5 g du chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (Ipipéridyl-2')-l méthane forme
B lévogyre fondant à i 232o (cap.) ; [a] 2D0 =-600 (c = 0,4, chloroforme).
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre,
P. F. : 149-1500 ; [a] --45 (c=3, 5, chloroforme), utilisé comme matière première, peut tre obtenu à partir du chlorhydrate de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme A dextrogyre, P. F. = 219-220 (cap.), [a] = + 7 (c = 3,5, chloroforme). Le carbinol précédent peut lui-mme tre préparé par hydrogénation dans l'acide acétique, en présence de platine d'Adams, du pyridyl-2 phénylcarbinol dextrogyre, P. F. = 640 (cap.), [a] 2D = + 1080 (c = 4,2, chloroforme). Celui-ci peut tre préparé par résolution du pyridyl-2 phénylcarbinol au moyen d'acide d-tartrique dans méthanol.
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre peut également tre préparé par résolution du racé- mique au moyen d'acide (-) dibenzoyltartrique : on dissout, en tiédissant, 19,1 g de pipéridyl-2 phényl- carbinol de forme B racémique (P. F. = 173 ) et 35,8 g d'acide (-) dibenzoyltartrique dans 174 cm3 de n-propanol. On abandonne le mélange soumis à une très lente agitation à 200 pendant 21 heures. On essore le précipité formé, lave avec 3 fois 10 cm3 de propanol et sèche.
On obtient 18,3 g de diben zoyltartrate de pipéridyl-2 phénylcarbinol qui fond à 143 et a un pouvoir rotatoire [a] 20 310 (c = 1, chloroforme). Après recristallisation dans le propanol il fond à 150 et un pouvoir rotatoire [a] 20
=-35O (c = 1, chloroforme).
A partir de ce dibenzoyltartrate on passe au pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre qui fond à 1500 et a un pouvoir rotatoire [a] 2D =-37 (c = 3,5, chloroforme).
Exemple 5
En opérant comme à l'exemple précédent, à par- tir de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dextrogyre, on obtient du chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-
1 (pipéridyl-2')-1 méthane forme B dextrogyre, P. F.
= 2320 (cap.), [a] 20 = + 71 (c = 0,3, chloro- forme).
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dextrogyre peut lui-mme tre obtenu à partir de pyridyl-2 phénylcarbinol lévogyre, P. F. = 640, [a] ri =-108
(c = 4,4, chloroforme).
Exemple 6
On dissout 191 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dans 1 litre d'acide acétique. Quand la solution est limpide, on ajoute 250 cl ? de solution d'acide chlorhydrique à 15 % dans l'éther et 210 cm3 d'anhydride acétique. On porte la température de 20 à 500 en 30 minutes, puis laisse refroidir.
Il cristallise un produit qu'on essore, lave à l'acide acétique et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 218 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane forme B identique à celui décrit dans l'exemple 1.
Process for the preparation of novel 2-piperidyl phenylcarbinol esters
The present invention relates to a process for preparing novel esters of 2-piperidyl phenylcarbinol of formula:
EMI1.1
in which R represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical.
Piperidyl-2 phenylcarbinol
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possessing two asymmetric carbon atoms can exist in the racemic state in two stereoisomeric forms A and B [cf. K. E. Crook and S. H. McElvan, J. Am. Chem. Soc. 52, 4006 (1930)], these two forms having the following characteristics:
EMI1.3
<tb> <SEP> base <SEP> PF <SEP> = <SEP> 141-142o <SEP> C <SEP> (cap.)
<tb> A <SEP> PF <SEP> = <SEP> 200-2020 <SEP> (cap.) <SEP>
<tb> <SEP> base <SEP> PF <SEP> = <SEP> 176-178 <SEP> (cap.) <SEP> (Crook <SEP> & <SEP> Mc
<tb> B <SEP> Elvain <SEP> indicate <SEP> 171-1730) <SEP>
<tb> <SEP> I <SEP> hydrochloride <SEP> PF = <SEP> 120-122 <SEP> (cap.)
<tb>
The invention relates only to the preparation of the esters of Form B as racemic products or their optically active isomers.
The process according to the invention is characterized in that a compound of formula is condensed:
EMI1.4
<tb> <SEP> r) <SEP> CH-C6H5
<tb> <SEP> I
<tb> N <SEP> T
<tb> <SEP> (form <SEP> B)
<tb> H
<tb> or an acid addition salt thereof, with a compound of the formula Q-CO-R, the residues T and
Q being eliminated except for an oxygen atom contained in one of them. This process comprises the following two embodiments, carried out from racemic or optically active raw materials.
1) Esterification according to conventional methods of
2-piperidyl phenylcarbinols form B, in particular
bind by action of a halide or anhy
RCOOH acid dride on a hydrohalide of the aminoalcohol.
The 2-piperidyl phenylcarbinols of form B, which serve as starting material, can be obtained by converting a 2-piperidyl phenylcarbinol of form A, or of a mixture of forms A and B, into a chlorinated derivative of form B of formula :
EMI1.5
by treatment with a chlorinating agent. The chlorinated derivative is then hydrolyzed by means of silver nitrate in aqueous solution or by means of an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid.
2) The chlorinated derivative of the above formula can con
directly to the desired ester, by condensing
tion with a metal salt, in particular a salt
silver. acid of formula RCOOH.
The racemic esters obtained by this process can optionally be resolved into their optically active isomers by direct resolution.
These products have very interesting central stimulating properties which are manifested in particular in animals (rats) by motor hyperactivity and by an increase in their psychic ability to carry out certain tests. Acetic esters are the most active in this respect. The corresponding alcohols of both form B and form
A and the form A esters are practically inactive in this area at therapeutically usable doses.
Optically active compounds have properties substantially analogous to those of racemic products; they differ quantitatively, however, by the intensity of their activity which, linked to notable differences in their secondary actions, can make their use more advantageous. In particular, the hydrochloride of 1-acetoxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') -1 methane, form B, levorotatory, is particularly advantageous.
It should be emphasized that with these esters the period of excitement is not followed by a period of depression as is the case with certain other stimulants such as, for example, amphetamine.
Owing to their particular activity, the esters of form B can therefore be used therapeutically in the treatment of states of fatigue and depression.
Example 1
2 g of 2-piperidyl phenylcarbinol, form B [(PF (cap.) = 177-178]) are converted into the hydrochloride by dissolving in anhydrous ether and adding a solution of hydrochloric acid in ether. hydrochloride, add a mixture of 20 cm3 of acetyl chloride and 4.5 cm3 of acetic anhydride, and heat in a water bath for 4 hours.
The residue is evaporated off under vacuum and the residue is triturated with a mixture of 30 cc of acetone and 60 cc of ether. It is filtered off, washed with acetone, with boiling methyl ethyl ketone and then with ether. 2.5 g of 1-acetoxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') - 1 methane hydrochloride are obtained, form
B, melting at 229-230o (cap.).
The starting piperidyl-2 phenyloarbinol can be prepared as follows:
50 g of 2-pyridyl phenylketone are reduced with platinum Adams in glacial acetic medium and 50 g of 2-piperidyl phenylcarbinol is obtained which consists of a mixture of forms A and B (m.p. = 136-137 in the Kofler block). This product is dissolved in 500 cm3 of chloroform with 65.5 em3 of a 15% solution of dry hydrochloric acid in ether. This solution is poured into a mixture of 120 cm3 of thionyl chloride and 150cm3 of chloroform while maintaining the temperature between 0 and + 50.
Stirred for 15 minutes at this temperature, then allowed to rise in the space of one hour to room temperature. The mass obtained is then poured onto 600 g of crushed ice and 200 cm3 of water. Allowed to return to ordinary temperature and then brought to the boil for one hour while distilling off the chloroform.
The remaining aqueous solution is decolorized with black, filtered while hot, the filtrate is cooled to 0, then basified in the cold by adding 400 cm3 of sodium hydroxide (d = 1.33). It precipitates a white product which is filtered off, washed with water and dried under vacuum at around 600. 48.5 g of a product, melting at 172, which is practically pure form B of 2-piperidyl phe nylcarbinol, is thus obtained.
Example 2
A mixture of 2.14 g of 2-piperidyl phe nyloarbinol hydrochloride, form B (melting point 121-122 (cap.)) And 25 cm3 of propionyl chloride is heated for 30 minutes at 800. There is first dissolution then precipitation. It is evaporated to dryness under vacuum and treated as in the previous example. 2.4 g of 1-propionyloxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') - 1 methane hydrochloride, melting at 207207.50, is thus obtained, after recrystallization from isopropanol.
Example 3
Refluxed for 5 hours with stirring of a suspension of 2 g of 1-chloro-1-phenyl-1 (piperidyl-2 ') - 1 methane, form B, and 6 g of silver acetate in 50 cm3 of 'acetic acid.
After standing overnight, filtered and concentrated under vacuum. The residual oil is dissolved in a 4% hydrochloric acid solution in ethanol, decolorized with animal charcoal and precipitated by adding ether to the solution. After draining and drying, 0.92 g of 1-acetoxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') -1 methane hydrochloride is obtained, form B.
The starting chloro-1-phenyl-1 (piperidyl-2 ') -1 hydrochloride can be prepared as follows:
To a solution of 300 cm3 of thionyl chloride in 300 cm3 of chloroform, cooled with ice, is added little by little, with stirring and maintaining the temperature below 50, 150 g of piperidyl hydrochloride. 2 phenylcarbinol form A.
At the end of the addition, the temperature is allowed to rise to 200 and stirring is continued for one hour. 1.5 liters of ether are added: an abundant crystalline precipitate forms between the two aqueous and organic phases. We mix and leave overnight in the cooler. Is filtered off to obtain 155 g of 1-chloro-1-phenyl (2-piperidyl) -1 methane hydrochloride, form B which melts at 2130.
Example 4
1.25 g of 2-piperidyl phenylcarbinol form B levorotatory is converted into hydrochloride which is treated with a mixture of 1.25 cm3 of acetyl chloride and 3.75 cm3 of acetic anhydride. It is left for 2 hours at room temperature and evaporated in vacuo. The residue is triturated with 10 cm3 of acetone and 70 cm3 of anhydrous ether. After recrystallization of the solid from a mixture of methanol (20 cm3) and ether (60cm3), 1.5 g of 1-acetoxyphenyl-1 (Ipiperidyl-2 ') hydrochloride is obtained - methane form
B levorotatory melting at i 232o (cap.); [a] 2D0 = -600 (c = 0.4, chloroform).
2-piperidyl phenylcarbinol forms levorotatory B,
Mp: 149-1500; [a] --45 (c = 3, 5, chloroform), used as raw material, can be obtained from 2-piperidyl phenylcarbinol hydrochloride form A dextrorotatory, PF = 219-220 (cap.), [a] = + 7 (c = 3.5, chloroform). The above carbinol can itself be prepared by hydrogenation in acetic acid, in the presence of Adams platinum, of dextrorotatory 2-pyridyl phenylcarbinol, PF = 640 (cap.), [A] 2D = + 1080 (c = 4.2, chloroform). This can be prepared by resolving 2-pyridyl phenylcarbinol using d-tartaric acid in methanol.
2-piperidyl phenylcarbinol form B levorotatory can also be prepared by resolution of the racemic by means of (-) dibenzoyltartaric acid: one dissolves, while warming, 19.1 g of piperidyl-2 phenylcarbinol of racemic form B ( Mp = 173) and 35.8 g of (-) dibenzoyltartaric acid in 174 cm3 of n-propanol. The mixture was left to stir very slowly at 200 for 21 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with 3 times 10 cm3 of propanol and dried.
18.3 g of 2-piperidylphenylcarbinol diben zoyltartrate are obtained, which melts at 143 and has optical rotation [a] 20 310 (c = 1, chloroform). After recrystallization from propanol, it melts at 150 and a rotatory power [a] 20
= -35O (c = 1, chloroform).
From this dibenzoyltartrate one passes to piperidyl-2 phenylcarbinol form B levorotatory which melts at 1500 and has a rotary power [a] 2D = -37 (c = 3.5, chloroform).
Example 5
By operating as in the previous example, starting from 2-piperidyl phenylcarbinol form B dextrorotatory, 1-acetoxy-phenyl hydrochloride is obtained.
1 (piperidyl-2 ') - 1 methane form B dextrorotatory, P. F.
= 2320 (cap.), [A] 20 = + 71 (c = 0.3, chloroform).
2-piperidyl phenylcarbinol dextrorotatory form B can itself be obtained from levorotatory 2-pyridyl phenylcarbinol, P. F. = 640, [a] ri = -108
(c = 4.4, chloroform).
Example 6
191 g of 2-piperidyl phenylcarbinol form B are dissolved in 1 liter of acetic acid. When the solution is clear, add 250 cl? of 15% hydrochloric acid solution in ether and 210 cm3 of acetic anhydride. The temperature is raised from 20 to 500 in 30 minutes, then allowed to cool.
It crystallizes a product which is filtered off, washed with acetic acid and dried under reduced pressure. 218 g of 1-acetoxyphenyl-1 (piperidyl-2 ') -1 methane hydrochloride, form B, identical to that described in Example 1, is thus obtained.