Procédé de préparation de nouveaux esters de pipéridyl-2 phénylcarbinol
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux esters du pipéridyl-2 phénylcarbinol de formule :
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol
EMI1.2
possédant deux atomes de carbone asymétriques peut exister à l'état racémique sous deux formes stéréoisomères A et B [cf. K. E. Crook et S. H. Mc El- vain, J. Am. Chem. Soc. 52, 4006 (1930)], ces deux formes ayant les caractéristiques suivantes :
EMI1.3
<tb> <SEP> base <SEP> PF <SEP> = <SEP> 141-142o <SEP> C <SEP> (cap.)
<tb> A <SEP> PF <SEP> = <SEP> 200-2020 <SEP> (cap.) <SEP>
<tb> <SEP> base <SEP> PF <SEP> = <SEP> 176-178 <SEP> (cap.) <SEP> (Crook <SEP> & <SEP> Mc
<tb> B <SEP> Elvain <SEP> indiquent <SEP> 171-1730) <SEP>
<tb> <SEP> I <SEP> chlorhydrate <SEP> PF= <SEP> 120-122 <SEP> (cap.)
<tb>
L'invention concerne uniquement la préparation des esters de la forme B à l'état de produits racémi- ques ou de leurs isomères optiquement actifs.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule :
EMI1.4
<tb> <SEP> r) <SEP> CH-C6H5
<tb> <SEP> I
<tb> N <SEP> T
<tb> <SEP> (forme <SEP> B)
<tb> H
<tb> ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec un composé de formule Q-CO-R, les restes T et
Q s'éliminantàl'exceptiond'un atome d'oxygène contenu dans l'un d'eux. Ce procédé comprend les deux formes d'exécution suivantes, réalisées à partir de matières premières racémiques ou optiquement actives.
1) Estérification selon les méthodes classiques des
pipéridyl-2 phénylcarbinols forme B, en particu
lier par action d'un halogénure ou d'un anhy
dride d'acide RCOOH sur un halohydrate de l'aminoalcool.
Les pipéridyl-2 phénylcarbinols de forme B, qui servent de matière de départ peuvent tre obtenus par transformation d'un pipéridyl-2 phénylcarbinol de forme A, ou d'un mélange des formes A et B, en dérivé chloré de forme B de formule :
EMI1.5
par traitement avec un agent de chloruration. Le dé- rivé chloré est ensuite hydrolyse au moyen de nitrate d'argent en solution aqueuse ou au moyen d'une solution aqueuse d'un acide tel que l'acide chlorhydrique.
2) Le dérivé chloré de formule ci-dessus peut con
duire directement à l'ester désiré, par condensa
tion avec un sel métallique, en particulier un sel
d'argent. de l'acide de formule RCOOH.
Les esters racémiques obtenus par ce procédé peuvent éventuellement tre dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par résolution directe.
Ces produits possèdent des propriétés stimulantes centrales très intéressantes qui se manifestent en particulier chez l'animal (rat) par une hyperactivité motrice et par une augmentation de son aptitude psychique à exécuter certains tests. Les esters acéti- ques sont à cet égard les plus actifs. Les alcools cor respondants aussi bien de la forme B que de la forme
A et les esters de la forme A sont pratiquement inactifs dans ce domaine aux doses thérapeutiquement utilisables.
Les composés optiquement actifs possèdent qua- litativement des propriétés analogues à celles des produits racémiques ; ils en diffèrent quantitativement toutefois par l'intensité de leur activité qui, liée à des différences notables de leurs actions secondaires, peut en rendre l'emploi plus avantageux. En particulier le chlorhydrate de l'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B, lévogyre, est particulièrement intéressant.
Il faut souligner qu'avec ces esters la période d'excitation n'est, pas suivie d'une période de dépression comme c'est le cas avec certains autres stimulants tels que par exemple l'amphétamine.
Du fait de leur activité particulière, les esters de la forme B sont donc utilisables en thérapeutique dans le traitement des états de fatigue et de dépres- sion.
Exemple 1
On transforme 2 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol, forme B [ (P. F. (cap.) = 177-178 ] en chlorhydrate par dissolution dans l'éther anhydre et addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. On sépare le chlorhydrate, ajoute un mélange de 20 cm3 de chlorure d'acétyle et 4,5 cm3 d'anhydride acétique, et chauffe au bain-marié pendant 4 heures.
On éva- pore sous vidé et triture le résidu avec un mélange de 30 cm3 d'acétone et 60 cxn3 d'éther. On essore, lave à l'acétone, à la méthyléthylcétone bouillante puis à l'éther. On obtient 2,5 g de chlorhydrate de l'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme
B, fondant à 229-230o (cap.).
Le pipéridyl-2 phényloarbinol de départ peut tre préparé comme suit :
On réduit 50 g de pyridyl-2 phénylcétone par le platine Adams en milieu acétique glacial et obtient 50 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol qui est constitué par un mélange des formes A et B (P. F. = 136-137 au bloc Kofler). Ce produit est dissous dans 500 cm3 de chloroforme avec 65,5 em3 de solution à 15 % d'acide chlorhydrique sec dans l'éther. On coule cette solution dans un mélange de 120 cm3 de chlorure de thionyle et de 150cm3 de chloroforme en maintenant la température entre 0 et + 50.
On agite pendant 15 minutes à cette température, puis laisse remonter en l'espace d'une heure à la température ordinaire. On coule alors la masse obtenue sur 600 g de glace pilée et 200 cm3 d'eau. On laisse revenir à température ordinaire puis porte à ébulli- tion pendant une heure en distillant le chloroforme.
On décolore la solution aqueuse restante par du noir, filtre à chaud, refroidit le filtrat vers 0 , puis alcalinise à froid par addition de 400 cm3 de soude (d = 1,33). Il précipite un produit blanc qu'on essore, lave à l'eau et sèche sous vide vers 600. On obtient ainsi 48,5 g d'un produit fondant à 172 qui est la forme B pratiquement pure du pipéridyl-2 phé nylcarbinol.
Exemple 2
On chauffe pendant 30 minutes à 800 un mélange de 2,14 g de chlorhydrate de pipéridyl-2 phé nyloarbinol, forme B (fondant à 121-122 (cap.)) et de 25 cm3 de chlorure de propionyle. Il y a d'abord dissolution puis précipitation. On évapore à sec sous vide et traite comme dans l'exemple précédent. On obtient ainsi 2,4 g de chlorhydrate de propionyloxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane fondant à 207207,50, après recristallisation dans l'isopropanol.
Exemple 3
On chauffe à reflux pendant 5 heures en agitant une suspension de 2 g du chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B, et de 6 g d'acétate d'argent dans 50 cm3 d'acide acétique.
Après une nuit de repos, on essore et concentre sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans une solution d'acide chlorhydrique à 4 % dans l'éthanol, décolore au noir animal et précipite par addition d'éther à la solution. Après essorage et séchage on obtient 0,92 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B.
Le chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridyl- 2')-1 méthane de départ peut tre préparé comme suit :
A une solution de 300 cm3 de chlorure de thio- nyle dans 300 cm3 de chloroforme, refroidie par de la glace, on ajoute peu à peu, en agitant et en maintenant la température au-dessous de 5O, 150 g de chlorhydrate de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme A.
A la fin de l'addition, on laisse la température remonter à 200 et on continue l'agitation pendant une heure. On ajoute 1,5 litre d'éther : il se forme un abondant précipité cristallin entre les deux phases aqueuse et organique. On mélange et abandonne une nuit à la glacière. On essore et obtient 155 g de chlorhydrate de chloro-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane, forme B qui fond à 2130.
Exemple 4
On transforme 1,25 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre en chlorhydrate qu'on traite par un mélange de 1,25 cm3 de chlorure d'acétyle et 3,75 cm3 d'anhydride acétique. On abandonne 2 heures à la température ambiante et on évapore sous vide. On triture le résidu avec 10 cm3 d'acétone et 70 cm3 d'éther anhydre. Après recristallisation du solide dans un mélange de méthanol (20 cm3) et d'éther (60cm3) on obtient 1,5 g du chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (Ipipéridyl-2')-l méthane forme
B lévogyre fondant à i 232o (cap.) ; [a] 2D0 =-600 (c = 0,4, chloroforme).
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre,
P. F. : 149-1500 ; [a] --45 (c=3, 5, chloroforme), utilisé comme matière première, peut tre obtenu à partir du chlorhydrate de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme A dextrogyre, P. F. = 219-220 (cap.), [a] = + 7 (c = 3,5, chloroforme). Le carbinol précédent peut lui-mme tre préparé par hydrogénation dans l'acide acétique, en présence de platine d'Adams, du pyridyl-2 phénylcarbinol dextrogyre, P. F. = 640 (cap.), [a] 2D = + 1080 (c = 4,2, chloroforme). Celui-ci peut tre préparé par résolution du pyridyl-2 phénylcarbinol au moyen d'acide d-tartrique dans méthanol.
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre peut également tre préparé par résolution du racé- mique au moyen d'acide (-) dibenzoyltartrique : on dissout, en tiédissant, 19,1 g de pipéridyl-2 phényl- carbinol de forme B racémique (P. F. = 173 ) et 35,8 g d'acide (-) dibenzoyltartrique dans 174 cm3 de n-propanol. On abandonne le mélange soumis à une très lente agitation à 200 pendant 21 heures. On essore le précipité formé, lave avec 3 fois 10 cm3 de propanol et sèche.
On obtient 18,3 g de diben zoyltartrate de pipéridyl-2 phénylcarbinol qui fond à 143 et a un pouvoir rotatoire [a] 20 310 (c = 1, chloroforme). Après recristallisation dans le propanol il fond à 150 et un pouvoir rotatoire [a] 20
=-35O (c = 1, chloroforme).
A partir de ce dibenzoyltartrate on passe au pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B lévogyre qui fond à 1500 et a un pouvoir rotatoire [a] 2D =-37 (c = 3,5, chloroforme).
Exemple 5
En opérant comme à l'exemple précédent, à par- tir de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dextrogyre, on obtient du chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-
1 (pipéridyl-2')-1 méthane forme B dextrogyre, P. F.
= 2320 (cap.), [a] 20 = + 71 (c = 0,3, chloro- forme).
Le pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dextrogyre peut lui-mme tre obtenu à partir de pyridyl-2 phénylcarbinol lévogyre, P. F. = 640, [a] ri =-108
(c = 4,4, chloroforme).
Exemple 6
On dissout 191 g de pipéridyl-2 phénylcarbinol forme B dans 1 litre d'acide acétique. Quand la solution est limpide, on ajoute 250 cl ? de solution d'acide chlorhydrique à 15 % dans l'éther et 210 cm3 d'anhydride acétique. On porte la température de 20 à 500 en 30 minutes, puis laisse refroidir.
Il cristallise un produit qu'on essore, lave à l'acide acétique et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 218 g de chlorhydrate d'acétoxy-1 phényl-1 (pipéridyl-2')-1 méthane forme B identique à celui décrit dans l'exemple 1.