Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern Alkyläther tertiärer Steroidalkohole, die am glei chen Kohlenstoffatom, welches Sitz der tertiären Hy- droxylgruppe-ist, darüber hinaus eine Äthinylgruppe tragen, waren bisher nicht bekannt.
Wie gefunden wurde, können solche Äther ter tiärer Steroidalkohole der Androstan-, Östran und Pregnanreihe, die am gleichen Kohlenstoffatom, welches Sitz der tertiären Hydroxylgruppe ist, eine Athinylgruppe tragen, erhalten werden, indem man die genannten Steroidalkohole,
erforderlichenfalls unter intermediärem Schutz weiterer im Molekül vor handener reaktionsfähiger Gruppen durch Abwand lung in reaktionsträgere funktionelle Derivate, mit Alkylierungsmitteln umsetzt.
Bevorzugte Verfahrensprodukte sind die niederen Alkyläther. Man kann die als Ausgangsstoffe die nenden tertiären Steroidalkohole zunächst in flüssi gem Ammoniak, zweckmässig in Gegenwart einer Spur Fernnitrat, mit Natriummetall in das entspre chende Alkoholat überführen und letzteres dann an- schliessend z.
B. mit Methyljodid, zweckmässig ge löst in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, zur Umsetzung bringen und die hierbei entstehenden Alkyläther in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch abscheiden.
Weitere im Molekül des Ausgangsstoffes vorliegende reaktions fähige Gruppen wie sekundäre Hydroxylgruppen, Ketogruppen und dergleichen kann man hierbei erforderlichenfalls in bekannter Weise durch inter mediäre Überführung in reaktionsträgere funktionelle Derivate wie Ester,
Semicarbazone oder dergleichen gegen unerwünschte Einwirkung des Alkylierungs- mittels schützen oder erst nach der Alkylierung durch anschliessende Umwandlung anderer, bekann- termassen leicht in die letztlich gewünschte Gruppie- rung abwandelbarer Gruppen in das Steroidmolekül einführen.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Alkyl- äthern sind vor allem die niederen 17-Alkyläther des 17-Äthinyltestosterons, insbesondere sein 17-Methyl- äther, therapeutisch wertvoll, da sich gezeigt hat,
dass die bekannte progesteronartige Wirkung des Äthinyltestosterons durch die Verätherung auf rund das 20fache gesteigert wird. Ähnliche Wirksamkeits- erhöhungen ergeben sich auch bei der entsprechen den AlkyIierung des ohnehin schon stärker wirk samen 17 Äthinyl 19-nortestosterons.
<I>Beispiel 1</I> In etwa 150 cm3 flüssigem Ammoniak werden bei -80 bis -60 , zweckmässigerweise nach Zugabe einer Spur Ferrinitrat, 0,46g Natrium in kleinen Stücken portionenweise - eingetragen.
Nach Ver schwinden der blauen Farbe werden 6,3 g 17 Äthi- nylandrosten-3,17-diol in 100 cm3 Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten zugetropft und das Gemisch 1-2 Stunden durchgerührt. Anschliessend werden 1,25 cm3 Methyljodid - in 10 cm3 Tetrahydrofuran gelöst - zugegeben und noch 3 Stunden durchgerührt.
Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure ange säuert, die ausgeschiedene feste Substanz abfiltriert und neutral gewaschen. Zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das rohe Um setzungsprodukt zweckmässigerweise nach vorher gehender Acetylierung an A1203 chromatographiert:
Man erhält 3 - Acetoxy -17 - methoxy - 17 - äthinyl- androsten vom F 166-168 .
Anstelle von Tetrahydrofuran können auch an dere Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Verwendung finden. Das auf oben beschriebenem Wege erhaltene 3 - Acetoxy -17 - methoxy 17-äthinyl-androsten kann nach Verseifung zur freien -3-OH-Verbindung (Fp 168,5-170,5)
in bekannter Weise nach Oppenauer zum 17-Äthinyl-testosteron-17-methyläther oxydiert werden, nach mehrmaligem Umkristallisieren lag der Schmelzpunkt bei 129-131; [a]D +<B>159</B> (Dioxan).
Absorption im ultravioletten Licht: E241= 16 300. Infrarot Spektrum: _ keine OH Bande erkennbar. Äthinylbande bei 3,10 und 4,77,u. d4-3-Ketobande bei 5,98 und 6;17 ,cc. Atherbande bei 9,12,u.
<I>Beispiel 2</I> In etwa 70 bis 80 cm s flüssigem -Ammoniak wer den bei etwa -709 nach Zugabe einer .Spur Ferrisalz 0,23g Natrium -in kleinen Stücken nach und nach eingetragen. Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Aufschlämmung von 3,
12g Äthinyltesto- steron in 50 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde durchgerührt. An schliessend werden 0,63 cm3 Methyljodid in 5 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft und noch 3 Stunden durchgeführt. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Pro dukt abfiltriert und neutral gewaschen.
Man trennt vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial durch Extraktion mit Äther und fraktionierte Kristallisa- tion der in Äther leichtlöslichen Anteile aus Methy- lenchlorid-Hexan. Man erhält den Athinyl-testo- steron-methyläther vom F 124-128 . Mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Substanz tritt keine Schmelz- punktsdepression ein.
<I>Beispiel 3</I> 17 Äthinyl-19 nor-androsten-3,17-diol wird unter den bei Beispiel 1 angegebenen Bedingungen umge setzt und aufgearbeitet. Das erhaltene ölige Rohpro dukt kann in bekannter Weise nach Oppenauer oxydiert werden. Nach Chromatographie an<B>A1203</B> erhält man: 17 Äthinyl-19-nor-testosteron-methyläther. Schmelzpunkt:- 122,5-124,59.
Absorption im ultravioletten Licht: E24, = 16 650. Infrarot Spektrum: Äthinylbande bei 3,04,u. d4-3-Ketobanden bei 6,00 und 6,19 ,ct. Ätherbande bei 9,17 ,u.
<I>Beispiel 4</I> In .etwa 200 bis 250 cm3 flüssigem Ammoniak werden bei -80 bis -609 nach Zugabe einer Spur Feninitrat 0,83 g in kleine Stücke geschnittenes Na trium portionenweise eingetragen. Nach Verschwin den der blauen Farbe werden 9,45 g 17a-Äthinyl- d5-androsten-3ss,17-diol in 150 cma Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach einer Stunde werden 3 cm3 Äthyl jodid in etwa 15 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch nach 15 Stunden durchgerührt. Danach wird auf Eis gegossen, angesäuert und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und neutral ge waschen.
Zur Abtrennung der Hauptmenge des nicht umgesetzten schwerlöslichen Ausgangsmaterials wird das rohe Umsetzungsprodukt mit Benzol in der Wärme ausgezogen und die Benzollösung an Alumi- niumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält als Hauptprodukt in überwiegender Menge 17a - Äthinyl-17 - äthoxy-45 - androsten-3ss-ol vom F 161-164,5 . Als Nebenprodukt wird in ge ringer Menge der 3,17-Diäthyläther vom F 113 bis 114,5 erhalten.
Die Isolierung des Monoäthyläthers kann auch über das 3 -Acetat erfolgen, analog wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 3-Acetoxy-17a-äthinyl-17- äthoxy-d5-androsten vom F 124,5-125,5 . Anstelle von Äthyljodid kann auch Äthylbromid verwendet werden. Bei der in bekannter Weise durchgeführten Oppenauer-Oxydation der 3-Hydroxyverbindung er hält -man den 17-Äthinyl-testosteron-äthyläther vom F 105-108 .
Absorption im ultravioletten Licht: F240 = 17 160. Infrarot Spektrum: Äthinylbanden bei 3,1 und 4,78 3-Ketobande bei 6,0,u. d4-Bande bei 6,2 ,u. Ätherbande bei 9,25 ; c.
Bei subkutaner Verabfolgung des 17-Äthinyl- testosteron-äthyläthers ist die Wirksamkeit im Clau- bergtest etwa 10mal grösser als bei der entsprechen den freien 17-OH-Verbindung.
<I>Beispiel 5</I> In etwa 150 cms flüssigem Ammoniak werden bei -80 bis -609 zur Zugabe einer Spur Ferrinitrat 0,441 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium nach und nach zugegeben.
Nach Verschwinden der blauen Farbe werden 4,96 g 17a Athinyl-d1,4-androstadien- 17-ol-3-on in 100 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 11/2 Stunden werden 1,5 cm3 Methyljodid in 10 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben und das Reak tionsgemisch noch 3 Stunden durchgerührt. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Umsetzungsprodukt in Äther aufgenommen.
Die neutral gewaschene, über Na triumsulfat getrocknete Atherlösung wird einge dampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatogra- phiert. Man erhält 17a Athinyl-d1.4-androstadien-17- ol-3-on-methyläther, der nach Umkristallisieren aus Hexan bei 134,5-135,59 schmilzt.
Absorption im ultravioletten Licht: E203 = 4 160. E243 =<B>1,6</B> 020. Infrarot Spektrum: Alle bekannten Merkmale vorhanden. Die Wirksamkeit der Substanz am Claubergtest ist bei subkutaner Verabfolgung 3mal grösser im Vergleich zur unverätherten Substanz.
<I>Beispiel 6</I> 17a Äthinyl-d4.6 - androstadien-17-ol-3-on wird unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 5 be schrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das ölig ausgeschiedene Rohprodukt wird in Äther aufge nommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Ätherlösung scheidet sich das nicht umgesetzte schwerlösliche Ausgangsmaterial ab.
Die in Äther leichtlöslichen Anteile des Umsetzungsproduktes werden vom Lösungsmittel befreit, in Benzol aufge- nommen und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert.
Man erhält 17c#-Äthinyl-17-methoxy-d4,s-andro- stadien-3-on vom F 96,5-98,5 .
Absorption im ultravioletten Licht: ±284 = 26 420. Infrarot Spektrum: Äthinylbanden bei 3,09 und 4,75 ,u. 3 Ketobande bei 6,00 ,u.
d4-Bande bei 6,17,u. d6 Bande bei 6,29 ,u. Ätherbande bei 9,12,u.
Die gleiche Verbindung kann in besserer Aus beute auch aus 17a Äthinyl-17-methoxy-d5-andro- sten-3lS-ol (hergestellt nach Beispiel 1) durch De hydrierung mittels Chinon in siedendem Toluol in Gegenwart von Aluminium-isopropylat erhalten werden.
Aus 17a Äthinyl -17 - äthoxy-d5-androsten-3ss-ol (hergestellt nach Beispiel 4) erhält man analog 17a- Äthinyl -17 - äthoxy -d4.6 - androstadien- 3 -on vom F 125-127.
<I>Beispiel 7</I> 17a Äthinyl - 6a - methyl-d4-androsten-17-0l-3-on wird analog wie unter Beispiel 5 beschrieben ver- äthert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Äther ausgezogen, worin letzteres schwerlöslich ist.
Die Ätherlösung wird eingedampft und der in Benzol gelöste Rückstand an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält 17 - Äthinyl - 6a - methyl-testosteron-methyläther vom F 133-135 .
Absorption im ultravioletten Licht: E241=15 370. Infrarot Spektrum: Äthinylbanden bei 3,06 und 4,75,u. 3-Ketobande bei 5,98 ,u.
d4-Bande bei 6,201,c. Ätherbande bei 9,14<I>l</I>t.
Die gleiche Verbindung kann auch aus 17a-Äthi- nyl -17 - methoxy - 5,6 - oxido-androstan-3ss o1 bzw. dessen Acetat [erhältlich aus 17a-Äthinyl-17-meth- oxy-d5-androsten-3ss o1 bzw. -acetat (s.
Beispiel 1)] in an sich bekannter Reaktionsfolge erhalten wer den.- Beispiel <I>8</I> 3 Äthinyl-androstan-3,17ss diol wird analog Bei spiel 1 veräthert. Das rohe Umsetzungsprodukt wird acetyliert und an Aluminiumoxyd (nach Brockmann) chromatographiert. Man erhält 3-Athinyl-3-methoxy- androstan-17ss,-ol-acetat vom F 160-162 .
Daraus lässt sich durch alkalische Verseifung die entspre chende 17-0H Verbindung (F 158-159 ) herstellen, die in bekannter Weise durch Oppenauer-Oxydation in 3 Athinyl-3-methoxy-androstan-17-on (F 125,5 bis 127 ) übergeführt wird.
Infrarot Spektrum: Äthinylbanden bei 3,00 und 4.,74,,,c. 17-Ketobande bei 5,74a ,a. Ätherbande bei 9,17 ,u.
<I>Beispiel 9</I> In etwa 150 cms flüssigem Ammoniak werden bei -80 bis -70 nach Zusatz einer Spur Ferrisalz 1,01 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium unter Rühren eingetragen.
Nach Verschwinden der blauen Farbe wird eine Lösung von 6,2 g 17a-Äthinyl- östradiol-3-methyläther in 150 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft und noch 1 'Stunde weitergerührt. Hier nach werden 2,75 cm- Methyljodid in 10 cni3 Tetra- hydrofuran zugegeben und noch 3 Stunden durch gerührt.
Nach Ablauf dieser Zeit wird auf Eis ge- @gossen, mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschie dene Reaktionsprodukt abfiltriert und neutral ge waschen. Das Rohprodukt wird zur Reinigung in Benzol gelöst und an der 60fachen Menge Alumi niumoxyd chromatographiert. Die kristallinen Benzol eluate werden zusammengefasst und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17a Äthinyl-östradiol 3,17-dimethyläther vom F 143-144 .
<I>Beispiel 10</I> In 250 cm3 flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz bei -80 bis -70 1,01 g Natrium unter Rühren eingetragen. Nach Verschwin den der blauen Farbe werden 7,61 g 17a Äthinyl- östradiol - 3 - tetrahydropyranyläther in 150 cm3 Tetrahydrofuran innerhalb von 1-2 Stunden zu getropft, nach einer weiteren Stunde 2,
75 cm3 Methyljodid in 10 cm3 Tetrahydrofuran zu gegeben und noch mehrere Stunden (maximal 15 Stunden) weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit konzentrierter Essig säure angesäuert. Man äthert aus und wäscht die Ätherlösung mit Wasser neutral. Die über Natrium sulfat getrocknete Lösung wird eingedampft.
Das als schaumiger Rückstand anfallende _ Rohprodukt wird ohne Reinigung zur Tetrahydropyranylätherspaltung eingesetzt: man löst in 240 cm3 Methylenchlorid, ver setzt mit 80 cm3 Methanol und gibt etwa 25-30 Tropfen konz. Salzsäure zu.
Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktions- lösung mit Wasser- gewaschen und über Natrium- sulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungs- mittels erhält man 17a-Äthinyl-östtadiol-17-mono- methyläther,
der bei 162 zu sintern beginnt und dann bei 167-171 --schmilzt. Nach Umkristallisie- ren aus Methanol schmilzt die reine Substanz bei 170,5-172 .
Absorption im ultravioletten Licht: E2$5 =<B>1960.</B> E280 <B>2 170.</B> E205 <B>18 170.</B> <I>Beispiel</I> 1l In 150 cm3 flüssiges Ammoniak werden nach Zusatz einiger- Ferrisalzkristalle bei -80 bis -60 0,46g Natrium unter Rühren eingetragen.
Nach Ver schwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 6,85 g 20a-Äthinyl-d5 pregnen-3ss-20-diol, F 240,5 bis 243 (aus d5 Pregnen-3p- ol-20-on-acetat durch Athinylierung nach üblichen Methoden erhalten) in 200 cms Tetrahydrofuran zugetropft und noch 1 Stunde weitergerührt. Anschliessend wird das Reak- tionsgemisch mit einer Lösung von 1,
25 cm3 Methyl- jodid in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt und noch 3 Stunden bei der oben angegebenen Temperatur durchgerührt. Hierauf wird auf Eis gegossen und mit konz. Essigsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral ge waschen.
Zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das Rohprodukt als Aus schlämmung in Benzol auf eine Aluminiumoxyd- Säule gebracht und chromatographiert. Man erhält 20a Äthinyl 20-methoxy-d5-pregnen-3a-ol, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 182-184 schmilzt. Durch Oppenauer-Oxydation (Bedingun gen analog Beispiel 1) wird daraus 20a-Äthinyl 20 methoxy-d4-pregnen-3-on erhalten,
welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 213-215 schmilzt.
Absorption im ultravioletten Licht: E241=16 430.